Bajo el concepto de PROS, se engloba un amplio espectro de trastornos caracterizados por el sobrecrecimiento de distintas partes del cuerpo. Todos ellos están causados por la mutación del gen PIK3CA, que regula el crecimiento celular y, dependiendo del momento del desarrollo embrionario en el que se produzca la variante y en qué zona lo haga, el fenotipo será muy distinto, dando lugar a síndromes con una afectación desde leve a grave.
Entre las enfermedades que se agrupan bajo el nombre de PROS se encuentra la Macrocefalia Malformación Capilar (M-CM), considerada una enfermedad rara debido a su baja prevalencia. Se desconoce el número de casos de este síndrome en España, aunque en la Asociación Macrocefalia con Malformación Capilar de España (AMCME) cuentan con unas 26 familias. No obstante, calculan que el número podría rondar los 200. La mayoría de los casos diagnosticados son niños, ya que la mutación del gen fue descrita hace apenas 10 años y se cree que "existe mucho infradiagnóstico", cuenta Ángeles Puigvert, presidenta de la asociación y madre de Queralt, una niña de 9 años con este síndrome.
A pesar de su causa genética, la Macrocefalia Malformación Capilar no es hereditaria. La mutación del gen PIK3CA se produce después de la fecundación y afecta a una proporción variable de células del cuerpo, algo conocido como "mosaicismo somático". Por este motivo, la probabilidad que tienen los padres de un hijo con M-MC de tener otro hijo afectado en una siguiente gestación no es mayor que la del resto de la población general.
Un diagnóstico difícil
Los signos de la Macrocefalia Malformación Capilar suelen ser visibles desde el nacimiento, pero no antes. "La gran mayoría de los niños presentan al nacer cutis marmorata debido a malformaciones vasculares. Además, algunos tienen la pierna u otra extremidad un poco más grande de lo normal", asegura Puigvert. Sin embargo, en otros casos, no son perceptibles hasta pasados unos meses.
No obstante, establecer un diagnóstico del M-CM suele ser, en algunos casos, un proceso lento y difícil. "Depende de dónde nazcas y si das con especialistas concretos. En mi caso, mi hija fue diagnosticada con un mes, pero otras familias han tenido que dar tumbos porque los profesionales no saben lo que tienen y, después, para hacer las derivaciones a otras comunidades".
Tenemos niños en la asociación que todavía no están diagnosticados con el gen porque las biopsias que les han hecho no han sido suficientes
En un inicio, el profesional médico realiza un diagnóstico clínico en base a los síntomas del paciente para después confirmarlo con una prueba genética que identifique y confirme la mutación del gen PIK3CA: "El problema es que, al ser un mosaicismo, es decir, que no todas las células están afectadas, se puede hacer una biopsia de la piel y dar negativo dependiendo del sitio donde la hagan. Además, si se produce en una fase avanzada del embarazo y el niño no tiene tanto mosaicismo es más difícil de encontrar. Necesitamos aparatos con mayor sensibilidad a la hora de encontrar ese gen y eso también es dinero".
Por ese motivo, explica Puigvert, "nosotros tenemos niños en la asociación que todavía no están diagnosticados con el gen porque las biopsias que les han hecho no han sido suficientes o en esa zona no tenían el gen mutado. Eso no significa que no lo tengan, pero a lo mejor lo tienen que hacer en otra zona". Además, señala, es necesario hacer un diagnóstico diferencial ya que, en ocasiones, puede confundirse con otros síndromes como la Cutis Marmorata Telangiectatica Congenita, Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRR), Klippel-Trenaunay-Weber (KTW) y Proteus: "A algunas familias les han llegado a diagnosticar hasta tres veces".
Malformación capilar, sobrecrecimiento y macrocefalia
Debido a las características de la mutación del gen PIK3CA, el grado de afectación puede ser muy variable, por lo que el rango de discapacidad, tanto motora como cognitiva, oscila entre leve y grave. Los síntomas comunes son la malformación capilar (manchas vasculares de nacimiento en forma de red) y el sobrecrecimiento ("hemihiperplasia" o "hemihipertrofia") de alguna parte del cuerpo. "No suele ser de los dos lados, sino solo de uno y a veces suele ser cruzado, es decir, por ejemplo, la pierna derecha más grande y alguna afectación en el lado izquierdo", cuenta la presidenta de la asociación.
Además, las personas con M-CM presentan macrocefalia, un aumento del tamaño de la cabeza debido a un crecimiento excesivo del cerebro, que puede asociar anomalías en su desarrollo y producir complicaciones como la hidrocefalia o la compresión del tronco encefálico. A consecuencia de esto, muchos de los pacientes presentan afectaciones neurológicas que conllevan un retraso en el desarrollo psicomotor y discapacidad intelectual. "Pueden presentar polimicrogirias, que pueden causar también crisis epilépticas", señala Puigvert, quien explica que "las personas que tienen trastorno cognitivo tardan más en hablar, pero suelen acabar hablando. Algunos tienen mucha falta de atención y les cuesta también relacionarse socialmente", añade.
Mi hija empezó a caminar con 7-8 años. Primero fue en silla, luego en caminador y finalmente sola
A nivel físico y motor, el problema de sobrecimiento en las piernas puede derivar, en una edad más avanzada, en problemas de caderas y escoliosis. Además, estas personas presentan hiperlaxitud articular, una consistencia gomosa de la piel, e hipotonía en edades tempranas. Por esta razón, a muchos de ellos les cuesta llegar a andar. "Mi hija empezó a caminar sola con 7-8 años. Primero fue en silla, luego en caminador y finalmente sola", cuenta la presidenta de la asociación.
Tratamiento multidisciplinar
Las personas con M-CM suelen recibir fisioterapia, terapia ocupacional y, en ocasiones, logopedia. Además, al presentar una sintomatología tan diversa, la mayoría requiere un seguimiento por parte de diferentes especialistas (neurólogos y neurocirujanos, cirujanos generales y vasculares, traumatólogos y ortopedas, genetistas, etc). Asimismo, debido a que PIK3CA es un gen implicado en el desarrollo de tumores, es recomendable realizar un seguimiento periodico para el diagnóstico precoz del tumor renal de Wilms que se emplea en otros trastornos genéticos con sobrecrecimiento.
"En principio, lo que hacen los médicos es ver cada síntoma y cada patología de manera individual", explica la presidenta de la asociación. De esta forma, por ejemplo, aquellos que tengan epilepsia deberán recurrir a medicamentos antiepilépticos en algunos casos; en caso de sobrecrecimiento de alguna extremidad se podrán realizar operaciones para parar el crecimiento e incluso cirugías de espalda en caso de escoliosis; también intervenciones para controlar la hidrocefalia.
Alpelisib, un prometedor fármaco para frenar el M-MC
La investigación sobre la Macrocefalia Malformación Capilar se centra en tratar de dar con un medicamento que logre frenar la progresión de la enfermedad. En fase de ensayos clínicos desde hace más de un año se encuentra alpelisib, un inhibidor del gen PIK3CA. "Algunas personas están tomando este medicamento, que no sabemos si va a funcionar o no. No solucionaría el problema porque no corregiría la mutación, pero frenaría el sobrecrecimiento y haría disminuir las malformaciones capilares o, al menos, que no se agraven más. No es quitar la enfermedad, pero sí minimizar o parar un poco la evolución", explica la presidenta de la asociación. En este sentido, Puigvert insiste en la importancia de diagnosticar genéticamente a todas estas personas, para que, en un futuro, si se comercializa este fármaco, todos pueden acceder a él.
No puede ser que seamos las asociaciones y las familias las que tengamos que promover las investigaciones. Esto se debería hacer desde el propio Estado
Además, desde la Asociación Macrocefalia con Malformación Capilar de España (AMCME) financian una investigación en el Hospital Sant Joan de Déu (Barcelona) para tratar de dar con "qué tipo de medicación le puede ir bien a cada niño, dependiendo de su alteración genética, pero es algo a futuro y todavía no llega a ser la terapia génica, sino un inhibidor".
Precisamente, son las asociaciones las encargadas de financiar, en muchos casos, estas investigaciones. "No puede ser que seamos nosotros y las familias las que tengamos que promover las investigaciones. Esto se debería hacer desde el propio Estado", denuncia Puigvert. Este es uno de los principales escollos a los que se enfrentan las familias con este síndrome: "Lo primero que te dicen los padres es ‘¿existe algo?’, ‘¿cuándo llegará’?, pero de momento no hay nada".
Sin, de momento, un tratamiento efectivo para frenar la enfermedad y con la mayoría de casos diagnosticados en niños, es difícil establecer un pronóstico de esta enfermedad por parte de los profesionales médicos: "Se desconoce cuál puede ser la evolución de la M-MC a largo plazo, sobre todo cómo puede afectar a personas jóvenes y a adultos", aunque se cree que, cuando superan la adolescencia, el sobrecrecimiento se detiene: "Los más adultos que conocemos, de 20-21 años, parece que la enfermedad se estanca, pero no sabemos qué puede pasar, si hay algún problema más allá. Es ir viendo día a día".
Falta de coordinación y de ayudas económicas
Las familias de personas con M-CM se siguen enfrentando a día de hoy a cierta incomprensión por parte de la sociedad, aunque Puigvert reconoce que cada vez menos. Según la presidenta de la asociación, la principal barrera con la que se encuentran es la falta de coordinación y comunicación entre comunidades a la hora de realizar un diagnóstico y seguimiento de la enfermedad: "Ponen muchas trabas para las derivaciones entre regiones, se debería unificar todo".
Muchas veces no puedes dar tantas terapias a tu hijo como te gustaría por falta de ayudas
Por otro lado, denuncia la falta de ayudas económicas: "La gran mayoría empiezan con atención temprana, pero a los seis años tienes que ir buscándote la vida y gastar de tu bolsillo, sobre todo si no tienes la ayuda por dependencia. Muchas veces no puedes dar tantas terapias a tu hijo como te gustaría por culpa de eso".
Desde la Asociación Macrocefalia con Malformación Capilar de España, buscan seguir visibilizando esta enfermedad, recaudar dinero para investigación y dar apoyo a las familias para que "no se encuentren solas y tengan a gente que habla el mismo idioma que ellas". Además, organizan encuentros y charlas informativas: "Haremos una jornada en noviembre en el Hospital Sant Joan de Déu con profesionales (genetistas, traumatólogos, psicólogos, etc) en la que las familias vendrán para informarse de qué es esta enfermedad, qué conlleva, cuáles son los avances… etc".
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