Los ovocitos son óvulos inmaduros que se desarrollan en casi todas las hembras mamíferas antes del nacimiento. La propagación de generaciones futuras depende de que esta reserva finita de células sobreviva durante muchos años sin sufrir daños. En ratones, esto puede ser un período de hasta dieciocho meses, mientras que en humanos puede durar casi medio siglo, el tiempo promedio entre el nacimiento y la menopausia. Cómo las células logran esta hazaña de longevidad es un misterio.
Un equipo del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona ha descubierto un nuevo mecanismo que explica cómo los ovocitos permanecen en perfectas condiciones durante décadas sin sucumbir al desgaste que provocaría el fracaso en otros tipos celulares. Los hallazgos, publicados en la revista Cell, representan una nueva frontera para explorar las causas inexplicables de la infertilidad.
El estudio se centra en los agregados de proteínas, que son grupos de proteínas mal plegadas o dañadas. Si no se controlan, estas sustancias nocivas se acumulan en el citoplasma y tienen efectos altamente tóxicos. Se sabe que los agregados de proteínas se acumulan en las neuronas y sus efectos se han relacionado con varias enfermedades neurodegenerativas. Por lo general, las células manejan los agregados descomponiéndolos con enzimas especializadas. También pueden dividirse en dos nuevas células, concentrando los agregados en una de las células, sin afectar a la otra.
"Comprender cómo los ovocitos se mantienen sanos y qué hace que estas estrategias fallen con la edad es fundamental para comprender las causas inexplicables de la infertilidad y abrir nuevas vías de tratamiento"
Pero los ovocitos no son como las otras células. Su larga vida significa que no pueden disipar sustancias tóxicas a través de la división celular. Descomponer constantemente los agregados de proteínas es una estrategia inviable, ya que requiere usar mucha energía que puede no estar disponible. Los ovocitos también donan todo su citoplasma a un embrión tras fusionarse con un espermatozoide, por lo que prefieren reducir su actividad metabólica, una estrategia que evita generar subproductos que puedan dañar el ADN materno y comprometer el éxito reproductivo. Esto hace que los ovocitos sean particularmente sensibles a los efectos de las proteínas mal plegadas o dañadas.
Sin embargo, "a diferencia de las decenas de miles de artículos sobre la agregación de proteínas en las neuronas, cómo los ovocitos de los mamíferos se enfrentan a la agregación de proteínas está esencialmente sin estudiar, a pesar de tener el mismo problema de ser longevos y no dividirse", explica la Dra. Elvan Böke, jefa de grupo de Biología de Ovocitos y Latencia Celular del Centro de Regulación Genómica y autora del estudio. "Queríamos explorar cómo los ovocitos lidian con estas proteínas mal plegadas o dañadas", añade la Dra. Böke.
El equipo de la Dra. Böke, dirigido por el investigador posdoctoral Dr. Gabriele Zaffagnini, comenzó recolectando miles de ovocitos inmaduros, óvulos maduros y embriones en estado de desarrollo temprano de ratones. Usando tintes especiales, observaron cómo se comportan los agregados de proteínas en tiempo real utilizando una técnica de imagen especial. También utilizaron la microscopía electrónica para observar los detalles nanoscópicos dentro de las células. El estudio tardó cinco años y medio en completarse.
Componentes celulares que trabajan juntos
Descubrieron estructuras especiales en los ovocitos a las que llamaron Conjuntos Vesiculares EndoLisosomales, o ‘ELVA’ por su acrónimo en inglés. Estas estructuras -hay unas 50 por cada ovocito- deambulan por el citoplasma, donde capturan y retienen los agregados proteicos, haciéndolos inofensivos. Las células tienen estructuras subcelulares conocidas como orgánulos, que realizan trabajos muy parecidos a los de un órgano en el cuerpo. Los autores del estudio conceptualizan los ELVA como un "superorgánulo" porque es una red de muchos tipos diferentes de componentes celulares que trabajan juntos como una sola unidad.
El estudio reveló un momento crucial durante la etapa de maduración del ovocito: cuando un ovocito se convierte en un óvulo maduro, preparándose para la ovulación y la posible fecundación. Durante esta etapa, se observó que los ELVA se mueven hacia la superficie de la célula y descomponen los agregados de proteínas, esencialmente limpiando el citoplasma en profundidad. Esta es la primera observación de la singular estrategia que emplean los ovocitos para deshacerse de los agregados de proteínas.
"Un ovocito debe donar todo su citoplasma al embrión en el momento de la fecundación, por lo que no puede permitir que se acumule basura, lo que supondría un riesgo existencial para su función. En ese sentido, los ELVA son como una sofisticada red de eliminación de residuos o un equipo de limpieza que patrulla por el citoplasma para asegurarse de que no haya agregados flotando libremente. Los ELVA mantienen estos agregados en un ambiente confinado hasta que el ovocito esté listo para deshacerse de ellos de una sola vez. Es una estrategia eficaz y eficiente desde el punto de vista energético", afirma el Dr. Zaffagnini, coautor del estudio del Centro de Regulación Genómica.
Los agregados pueden contribuir a la infertilidad
La fertilidad disminuye con la edad, y la mala calidad de los ovocitos es la principal causa de infertilidad femenina. Las tasas mundiales de infertilidad también están aumentando, siendo el retraso de la maternidad uno de los factores que contribuyen. Comprender cómo los ovocitos se mantienen sanos y qué hace que estas estrategias fallen con la edad es fundamental para comprender las causas inexplicables de la infertilidad y abrir nuevas vías de tratamiento.
Los hallazgos del estudio sugieren que la presencia de agregados proteicos podría interferir con la calidad tanto del óvulo como del embrión. Los autores del estudio eliminaron la capacidad de los ELVA para degradar los agregados de proteínas durante el proceso de maduración de los ovocitos. Este experimento condujo a la formación de óvulos defectuosos. Cuando el equipo científico "obligó" a los embriones a heredar proteínas agregadas, 3 de cada 5 (60%) no lograron completar etapas muy tempranas de desarrollo.
"Nuestro estudio abre una dirección futura fascinante para explorar si la degradación de proteínas"
"Históricamente, muchos estudios se han centrado en un pequeño aspecto: por qué disminuye la calidad de los ovocitos, que son la meiosis y la euploidia. Un estudio reciente de once mil transferencias de embriones demostró que la disminución de la fertilidad femenina con la edad está muy influenciada por otros factores aún desconocidos. Nuestro estudio abre una dirección futura fascinante para explorar si la degradación de proteínas y los problemas con la forma en que se regulan en los ovocitos podrían explicar el deterioro de la salud embrionaria relacionado con la edad", concluye la Dra. Böke.
Otro tipo de célula longeva que no se divide pero que tiene que lidiar con agregados de proteínas son las neuronas. La acumulación de sustancias nocivas en estas células está relacionada con el desarrollo de varios tipos de enfermedades neurodegenerativas, incluido el Alzheimer. ¿Podrían existir compartimentos similares a ELVA también en neuronas y otros tipos de células? El estudio abre la puerta a futuras vías de investigación más allá del campo de la reproducción.
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