Los síndromes de Dravet y de Lennox-Gastaut son dos formas raras y graves de epilepsia de inicio en niños. En un alto porcentaje de los casos, además, son epilepsias farmacorresistentes, debido a que no responden al tratamiento de al menos dos fármacos distintos. Por ello, el control de sus crisis supone un auténtico reto para los profesionales médicos. Sin embargo, la aprobación, el pasado mes de junio, del uso de Fintepla, nombre comercial de la fenfluramina, comercializado por la compañía biofarmacéutica UCB, ha abierto una nueva ventana de oportunidad para mejorar la calidad de vida de estos pacientes. "El hecho de que se haya comercializado un nuevo fármaco de alta eficacia es una grandísima noticia", afirma Ángel Aledo Serrano, neurólogo, epileptólogo y director de neurología clínica de los hospitales Vithas Madrid.

La fenfluramina es un antiepiléptico indicado para "pacientes con síndrome de Dravet o de Lennox-Gastaut con crisis epilépticas que no han sido controladas por otras medicinas". En el caso del síndrome de Dravet, causado por una mutación en el gen SCN1A en la mayoría de los casos, los pacientes suelen presentar, en un inicio, estatus epiléptico, esto es, crisis prolongadas que no ceden a pesar de la medicación de rescate. "La proporción de pacientes que se controlan con medicinas es muy baja", señala Aledo.

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Por otro lado, el síndrome de Lennox-Gastaut, que puede tener muchas causas posibles, está caracterizado por presentar tres tipos de crisis epilépticas: tónicas, en las que los músculos del cuerpo se ponen rígidos; atónicas, en las que los músculos se relajan y pueden producirse caídas bruscas que causen golpes en la cabeza, y ausencias atípicas, en las que la persona se desconecta y no es capaz de interaccionar con el entorno. Todas ellas, en su gran mayoría, "tampoco se controlan con los medicamentos", asegura el neurólogo.

¿Para qué sirve?

El tratamiento con fenfluramina hace que se "reduzca el número de crisis, a veces incluso consigue eliminarlas al 100%, y disminuya también su intensidad": "La persona se recupera antes y lo que llamamos el post crítico, en el que la persona se queda dormida y sedada durante horas después de la crisis, dura mucho menos. Eso mejora mucho la calidad de vida de las familias".

El tener la seguridad de que las crisis o desaparecen o se hacen menos frecuentes o intensas, les genera un incremento de la calidad de vida muy importante

El doctor Aledo, quien participó en los ensayos clínicos del fármaco, que empezaron en 2015, cuenta que "los inicios fueron muy bonitos porque incluso algunos pacientes, sobre todo con síndrome de Dravet, se llegaron a controlar al 100% las crisis con la medicación y eso es algo que no habíamos visto con ninguna otra medicina".

En concreto, se llevaron a cabo tres ensayos clínicos, dos de ellos en síndrome de Dravet y uno en síndrome de Lennox-Gastaut, para estudiar la eficacia y seguridad del fármaco. "En pacientes, a partir de los dos años, que no se habían controlado con ninguna medicina disponible y que tenían crisis muy frecuentes, vimos que, en los que recibían fenfluramina, las crisis se reducían de una manera muy importante y en los que recibían placebo no existía esa mejoría significativa", explica el neurólogo.

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Además de la mejoría en el número e intensidad de las crisis epilépticas, fenfluramina ha presentado resultados prometedores en otras áreas. "Una cosa peculiar que tiene este fármaco es que no es tan sedante, como pasa con otros antiepilépticos, e incluso puede ser activador. De hecho, en los estudios hemos visto que los pacientes que recibían el medicamento mejoraban sus niveles de atención y de funciones ejecutivas (organización de la información, planificación, regulación emocional, etc), que tienen mucho que ver con cómo la persona se gestiona, funciona a nivel académico, en la vida familiar y social… Fenfluramina es el primer fármaco con el que vemos que mejoran a nivel de atención y concentración de manera clara", señala Aledo. Ahora, las investigaciones tratan de averiguar si esta mejoría de las funciones ejecutivas se debe a la mejoría de las crisis o si es un efecto directo del fármaco.

La mejoría, tanto de las crisis epilépticas como de las funciones ejecutivas, tiene un efecto directo en la calidad de vida de estos pacientes. "Les permite hacer más vida social, salir de viaje sin el miedo y la incertidumbre a que el niño pueda tener una crisis y tengan que ir a urgencias a un hospital que no conocen o que está lejos... El tener la seguridad de que las crisis o desaparecen o se hacen menos frecuentes o intensas, les genera un incremento de la calidad de vida muy importante", afirma el neurólogo. Además, "tratar de manera precoz con tratamientos de alta eficacia en el síndrome de Dravet probablemente mejora el pronóstico futuro y el neurodesarrollo", apunta Aledo.

La fenfluramina se utilizó en los años 80-90, bajo el nombre de ponderal, para la pérdida de peso porque bajaba el apetito

¿Qué efectos secundarios tiene?

A pesar de sus efectos positivos y prometedores, como todo medicamento, fenfluramina también puede causar efectos adversos. "En los primeros días, y de manera transitoria, el fármaco puede causar diarrea, temblor, somnolencia y dilatación de las pupilas", señala el neurólogo.

No obstante, el efecto adverso más frecuente es la disminución o pérdida del apetito: "Muchas veces hay que contrarrestar bajando de otras medicaciones que también bajan el apetito". Y es que, tal y como explica Aledo, "la fenfluramina se utilizó en los años 80-90, bajo el nombre de ponderal, para la pérdida de peso porque bajaba el apetito". Sin embargo, su uso indiscriminado entonces, a dosis muy altas y combinado con anfetaminas, provocó que aparecieran valvulopatías cardíacas y problemas de corazón. Por este motivo, se ordenó su retirada, excepto en Bélgica, donde "un grupo de neurólogos lo administró en personas con epilepsias graves y tuvieron una respuesta espectacular".

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En los últimos años se reactivó la investigación de la fenfluramina para el síndrome de Dravet y de Lennox-Gastaut hasta su aprobación este año: "La eficacia es increíble. Es verdad que hay que vigilar con ecografía cardiaca cada 6 meses, sobre todo al inicio, para ver que no aparezcan daños cardíacos, pero, en los cientos de pacientes que ya lo están tomando, todavía nadie ha tenido ningún daño de corazón con las dosis que utilizamos en epilepsia".

Por otro lado, Aledo asegura que, en algunos casos, se está dando el fenómeno de "normalización forzada": "Un cerebro que está acostumbrado a trabajar con muchas crisis durante muchos años, de repente se las quitas porque el medicamento funciona muy bien y se desajusta y provoca problemas de conducta e irritabilidad. Lo vemos con fenfluramina, pero también con otros fármacos que funcionan muy bien".

Hay que intentar que las medicaciones estén a la mínima dosis posible y que no produzcan problemas de conducta, de ánimo o de cognición

Fenfluramina no es incompatible con ningún medicamento, aunque, señala Aledo, "como tiene un mecanismo relacionado con la serotonina, hasta ahora no se ha combinado nunca con fármacos que van por la misma vía, como los antidepresivos, por si acaso generarán efectos adversos". Además, subraya, "no hay suficientes datos sobre su uso con neurolépticos, fármacos que se utilizan para la conducta, como la risperidona".

Aledo destaca la importancia de controlar, en la medida de lo posible, los efectos adversos: "No se puede hacer doble perdedor, es decir, estar con las crisis descontroladas y, además, con efectos adversos de la medicación. Por eso, hay que intentar que las medicaciones estén a la mínima dosis posible y que no produzcan problemas de conducta, de ánimo o de cognición, que son las cosas más importantes". Por este motivo, fenfluramina, "que parece que mejora la atención, es muy positivo".

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¿Cómo se toma?

Debido a que los ensayos clínicos se realizaron con personas de más de dos años, fenfluramina está indicada solo a partir de esta edad. También en adultos, aunque existen menos datos: "Vimos que en mayores de 18 años es igual de eficaz que en menores de 18, pero hay menos pacientes tratados. Ahora se está haciendo un estudio para intentar determinar que también es útil en menores de 2 años, que probablemente lo sea, pero todavía no tenemos la evidencia".

Fenfluramina tiene solo formulación oral en jarabe y se toma dos veces al día, en desayuno y cena. La dosis, "se va subiendo paulatinamente cada semana o cada dos semanas hasta alcanzar la calculada por peso". Además, es un medicamento que se utiliza combinado con otros antiepilépticos que se usen para el síndrome de Dravet y de Lennox-Gastaut y que, "en caso de funcionar bien, suele mantenerse a largo plazo".

Las personas con epilepsia y discapacidad intelectual necesitan siempre un tratamiento de estimulación cognitiva, terapia ocupacional, logopedia o terapia física

A diferencia de otros fármacos antiepilépticos, fenfluramina es un medicamento de uso restringido, que se dispensa solo a través de farmacia hospitalaria por diferentes razones, entre ellas, su elevado coste e indicación en epilepsias raras: "No es fácil de obtener, debes cumplir con los criterios de los síndromes epilépticos y ser refractario a otros medicamentos para que te lo prescriban".

La importancia de combinar con terapias 

Aunque el tratamiento farmacológico es vital para la mejora de la calidad de vida de estos pacientes, es fundamental combinarlo con terapias y hábitos saludables. "Las personas con epilepsia y discapacidad intelectual necesitan siempre un tratamiento de estimulación cognitiva, terapia ocupacional, logopedia o terapia física", comenta Aledo. Además, es recomendable mantener una serie de hábitos neuro saludables: "Mantener un sueño regular, con ciclos circadianos sanos, una dieta neuro saludable, realizar ejercicio físico, y gestionar bien las emociones".

Además, en el caso de la flenfluramina, con la que se puede producir el antes mencionado fenómeno de la "normalización forzada", "hay que saber regularles a nivel conductual y emocional. Es súper necesario que, en ese momento de ventana cognitiva, en el cual las crisis mejoran, tener terapias porque es una ventana que se abre para poder trabajar mejor y recuperar cosas de tiempo perdido previo. Para eso necesitamos equipos multidisciplinares que estamos implementando en los últimos años en algunos centros de epilepsia y neurodesarrollo".

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