Menos de tres años después se produjo el primer y más grave contratiempo para su salud: el atentado sufrido el 13 de mayo de 1981 en la plaza vaticana, cuando le disparó dos tiros el terrorista turco Ali Agca que a punto estuvieron de costarle la vida. Una bala alcanzó su abdomen, y otra una mano. El Papa sobrevivió, tras la extirpación de 55 centrímetros de intestino, pero el atentado debilitó a la larga su estado físico.
- El 20 de junio de 1981, 17 días después de haber sido dado de alta, volvió al "Gemelli" para ser tratado de una infección de cytomegalovirus, derivada de la operación.
- El 12 de julio de 1992 fue intervenido de un tumor en el colon en el "Gemelli". La operación duró cuatro horas y le fue extraído un tumor benigno del tamaño de una naranja. A la vez le fue extirpada la vesícula biliar y detectados cálculos biliares.
- El 11 de noviembre de 1993, durante una audiencia, cayó y se produjo una luxación del hombro derecho con fractura de la glena. Ese mismo día fue operado en el Gemelli.
- En 1994 se fracturó el fémur de la pierna derecha al resbalar cuando salía de la bañera de su apartamento privado del Vaticano. Por quinta vez volvió al Gemelli, donde se le implantó una prótesis de titanio para sustituirle la cabeza del fémur, lo que le obligó a caminar durante varios meses apoyándose en un bastón.
- En el mes de marzo de 1996 un proceso febril atribuido a un trastorno digestivo le obligó a guardar reposo durante una semana. En menos de tres meses padeció otros dos trastornos intestinales.
- El 8 de octubre de 1996 volvió a ser ingresado en el "Gemelli" para ser intervenido de apendicitis previa a la eliminación de adherencias loco-regionales.
- En junio de 1999 durante su octavo viaje a Polonia cayó en la Nunciatura de Varsovia, abriéndose una herida en la frente que obligó a aplicarle tres puntos de sutura.
- En marzo del 2002 se le diagnosticó una artrosis en la rodilla derecha, que le obligó a renunciar a presidir algunos ritos de la Semana Santa y no pudo realizar a pie el Vía Crucis a lo largo del Coliseo de Roma. De todas formas, tomó la cruz en las dos últimas estaciones.
- En mayo de 2002 su salud empeoró. Durante el viaje a Bulgaria se le vio con grandes dificultades para dar dos pasos seguidos y con problemas para respirar. En verano mejoró y pudo realizar sin problemas su viaje a Toronto, Guatemala y México.
- Sin embargo en septiembre de 2003, durante el viaje a Eslovaquia volvió a alarmar a la opinión pública. Aparte de no dar ya ni un sólo paso, el Papa presentó un debilitado estado de salud, que le impidió leer el discurso de llegada, y tenía graves problemas para respirar. A últimos de septiembre de ese año tuvo que renunciar a presidir una audiencia pública debido a una oclusión intestinal.
- Hasta mediados de octubre de 2003, cuando celebró los 25 años de pontificado leía el principio y final de los discursos, pero a partir de esa fecha -cuando beatificó a la madre Teresa de Calcuta y celebró su noveno consistorio- ya no leyó párrafo alguno de los textos, encargándose de ello el "número tres" del Vaticano, el arzobispo argentino Leonardo Sandri.
- El 1 de febrero de 2005, Juan Pablo II volvía a ingresar en el Gemelli aquejado de una gripe. Es dado de alta diez días después. El 24 de febrero de 2005, el Papa vuelve al Gemelli, donde se le practica una traqueotomía para permitirle respirar. Es dado de alta el 14 de marzo.
- El miércoles 30 de marzo se le implanta una sonda nasogástrica para permitirle ingerir alimento.
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