Peter Bretter (Jason Segel, Cómo conocí a vuestra madre), un músico que lucha por darse a conocer, lleva seis años con su chica, la estrella de televisión Sarah Marshall (Kristen Bell, Veronica Mars), a la que idolatra. Es el típico chico que guarda el bolso de la actriz mientras los paparazzi le hacen fotos, o al que ella olvida incluir en los agradecimientos cuando le dan un premio. Pero nada de eso importa mientras está con ella.

Por desgracia, el mundo de Peter se derrumba cuando Sarah le deja y se queda solo. Su primera reacción es intentar – sin éxito – convertirse en un mujeriego. A continuación tiene una crisis nerviosa en el trabajo, y se da cuenta de que estar sin Sarah puede destrozarle la vida.

Decidido a recuperar la salud mental, decide irse a Hawai, donde deberá enfrentarse a la peor pesadilla: su ex y su nuevo novio, un roquero inglés muy moderno llamado Aldous (Russell Brand), están en el mismo hotel.