Los nuevos episodios vuelven a contar con el creador y productor ejecutivo Chris Carter y con su pareja protagonista David Duchovny y Gillian Anderson que encarnaran a Fox Mulder y Dana Scully. Su supervisor Walter Skinner será interpretado una vez más por Mitch Pileggi. Otros actores que recuperan sus papeles son William B.Davis (The Messengers) que vuelve a convertirse en 'el fumador'; A.C.Peterson (El tirador) que será de nuevo Mr.X y Dean Haglund (RoboCop: Alpha Commando) que regresa como Richard 'Ringon' Langly.

Completan el elenco Annabeth Gish (Mystic Pizza o Beautiful Girls), Karin Konoval (El origen del planeta de los simios), Robbie Amell (The Flash), Lauren Ambrose (A dos metros bajo tierra), Barbara Hershey (El cisne negro) y Haley Joel Osment (El sexto sentido).

Expediente X es una de las series más longevas de la historia de la televisión y, entre otros muchos premios, ha sido galardonada con 16 Emmy, cinco Globos de Oro y un Premio Peabody.