Numb3rs se centra en la actividad de un equipo de agentes del FBI de Los Ángeles, comandado por el agente especial Don Eppes (Rob Morrow), que incorpora a su equipo de investigadores a su hermano y profesor Charlie Eppes (David Krumholtz), un genio de los números que aplica sus conocimientos matemáticos en el esclarecimiento de crímenes. Los informes proporcionados por Eppes resultarán fundamentales para resolver los casos que caen por su departamento.

En esta primera temporada de la serie, producida por los hermanos Tony y Ridley Scott, se presentará a Eppes y a los principales agentes del departamento del FBI de Los Ángeles, entre ellos Terry Lake (Sabrina Lloyd), una psicóloga forense inteligente, trabajadora e intuitiva.

En estos capítulos inaugurales también se unirá al departamento David Sinclair (Alimi Ballard), que después de algunos roces con Don, que sospecha que le han destinado a su departamento para que espíe todos sus movimientos, acabará integrándose como uno más al equipo.

La serie, que trabaja con la premisa de que los números no mienten pero las personas sí, incluye varios capítulos inspirados en casos reales que el FBI resolvió utilizando las matemáticas.