Además de nuevos y complicados casos clínicos, la vida sentimental del doctor House también cobrará gran relevancia. La incorporación de su ex esposa al hospital y la atracción que siente hacia él la doctora Cameron cambiarán su carácter solitario.

Las alucinaciones de un condenado a muerte al que se le aparecen sus víctimas  y las de una niña que padece cáncer son las tramas de los primeros capítulos.