Descubren un nuevo factor de riesgo genético para la ceguera causada por la edad

La degeneración macular es una causa frecuente de ceguera a edades avanzadas.
La degeneración macular es una causa frecuente de ceguera a edades avanzadas.
Getty Images/iStockphoto
La degeneración macular es una causa frecuente de ceguera a edades avanzadas.

Con el paso de los años, muchas personas experimentan diferentes grados de declive en distintas funciones sensoriales. En cierto grado esto es normal, y las diferencias entre individuos responden a varias causas diferentes; no obstante, hay personas en las que la pérdida de capacidades se produce con una velocidad y una intensidad patológicas. En estas instancias, puede ser que exista un motivo de fondo más allá del simple paso del tiempo.

La patogenia de la degeneración macular

Así, tal y como se detalla en la revista científica PLOS Biology, un grupo de científicos se propuso investigar en profundidad la influencia que tiene la genética en la degeneración macular de inicio en la adultez, una condición que puede llevar a la pérdida de visión; sus hallazgos han permitido trazar un nuevo perfil genético fuertemente asociado al riesgo de padecer este problema.

Tal y como detallan los autores, la degeneración macular está causada por una disfunción en el epitelio pigmentado retinal (RPE, por sus siglas en inglés), una capa de tejido situada entre los fotorreceptores (células que reciben luz) y el coroides, que nutre la retina. Debido a la importancia del RPE en la enfermedad, decidieron comenzar explorando un factor de transcripción (una proteína que regula genes específicos) llamada LHX2 que, en base a los análisis realizados por el equipo sobre ratones mutantes, es central en el desarrollo del RPE.

Inhibiendo la actividad de este factor de transcripción en un RPE construido a partir de células madre humanas, encontraron que la mayoría de genes afectados estaban desregulados, lo que parece indicar que el LHX2 actúa como un activador transcripcional (es decir, que en condiciones normales aumenta la actividad de sus genes objetivo).

De los genes a la enfermedad

Así, también encontraron un gen, el OTX2, que en conjunto con el factor de transcripción LHX2 parecía regular muchos otros genes en el RPE, lo que sugería a su vez que probablemente ambos elementos trabajen juntos para promover la actividad de un gran grupo de genes involucrados en el desarrollo y la función del RPE.

Un método común para encontrar genes que podrían contribuir a una enfermedad es llevar a cabo un estudio de asociación del genoma completo, que identifica diferencias en la secuencia genómica entre individuos que se dan junto a la enfermedad. Sin embargo, este método no puede por sí mismo alumbrar un mecanismo causal; el papel que jugó esta metodología, en este caso, fue la de aportar soporte a los datos sobre la actividad de las proteínas OTX2 y LHX2.

De esta forma, encontraron que una variante determinada en un gen llamado TRPM1 alteraba la fuerza de acoplamiento del factor LHX2. Coincidentemente, ciertas variaciones en el gen TRPM1 se habían asociado en estudios de asociación del genoma completo con la degeneración macular de inicio adulto.

La conclusión, por tanto, delinea el mecanismo genético que lleva desde ciertas variaciones en el gen TRPM1 hasta el mecanismo patológico causante de la degeneración macular, que es en este caso una malformación en el RPE.

Referencias

Mazal Cohen-Gulkar, Ahuvit David, Naama Messika-Gold, Mai Eshel, Shai Ovadia, Nitay Zuk-Bar, Maria Idelson, Yamit Cohen-Tayar, Benjamin Reubinoff, Tamar Ziv, Meir Shamay, Ran Elkon, Ruth Ashery-Padan. The LHX2-OTX2 transcriptional regulatory module controls retinal pigmented epithelium differenciation and underlies genetic risk for age-related macular degeneration. PLOS Biology (2023). DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001924

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