La epilepsia, un trastorno del sistema nervioso que provoca patrones anormales de actividad eléctrica (a su vez, manifestados en forma de convulsiones), es una condición que puede tener diversas causas. Por ejemplo en muchas de sus formas juega un papel muy importante la genética.
Ahora, un equipo de científicos ha rastreado el origen de la epilepsia de 14 familias diferentes en tres continentes hasta un único evento fundador (esto es, hasta un único individuo) hace 800 años.
Una epilepsia única
Como explican en un artículo publicado en el medio académico American Journal of Human Genetics, este viaje en el tiempo comienza con la selección de una variante concreta de la epilepsia, llamada variante SCN1B c.363C>G. Se trata de una iteración de la enfermedad que ya se había identificado en familias independientes y multigeneracionales dentro de la categoría más amplia de epilepsia genética con convulsiones febriles plus.
En concreto, buscaron esta variante concreta entre los datos de secuenciación del genoma completo de la base de datos UK Biobank, y la encontraron en 74 individuos. El siguiente paso consistía en determinar si esta forma de epilepsia era resultado de mutaciones recurrentes que podían haberse dado de forma independiente en los linajes de los individuos portadores o, por el contrario, procede de una única mutación compartida por todas las familias a través de un ancestro común.
Para ello, es necesario atender al haplotipo en el que se encuentra la mutación que provoca la enfermedad. Un haplotipo es una agrupación de variantes genómicas que tienden a heredarse juntas; normalmente, lo que refleja es una serie de variantes únicas que se encuentran codificadas una cerca de la otra en un mismo cromosoma. Si la mutación se encontraba en un haplotipo diferente en cada familia, se puede asumir que deriva de eventos diferentes y recurrentes, mientras que si se encuentra en el mismo, que se originó en una única persona.
Efectivamente, la mutación se encontraba en un haplotipo común en todas las familias. Un cálculo posterior del último ancestro común de todas ellas sirvió para concluir que vivió hace unos 800 años y por tanto que la mutación tiene, al menos, esa antigüedad.
Un caso peculiar
Lo más interesante del hallazgo es que la variante causa una enfermedad autosómica dominante de aparición temprana. Es decir, que la enfermedad se transmite siguiendo uno de los patrones clásicos, en el que para que el gen se exprese basta con que lo reciba de un único progenitor. La norma, por tanto, es que de un progenitor afectado y otro sano va a heredar la enfermedad la mitad de la descendencia.
Esto es inusual, ya que mientras que los eventos fundadores son relativamente sencillos de establecer en enfermedades autosómicas recesivas y de aparición tardía, son mucho más complicados de observar en condiciones de estas características (la razón de esta dificultad radica en que las altas probabilidades de heredar la enfermedad, el hecho de que se manifieste en todos los que portan la mutación y su manifestación en etapas tempranas de la vida tienden a reducir, por efecto de la presión evolutiva, la probabilidad de los afectados de producir descendencia y por tanto de que la enfermedad pase a la siguiente generación). Si ha sido posible en este caso, dicen los autores, es porque el fenotipo (la expresión del genotipo, la herencia genética) es relativamente leve en la mayoría de portadores y porque su penetrancia (proporción de individuos con una mutación patológica que muestran manifestaciones clínicamente relevantes de esa patología) es relativamente baja.
A la luz de estos hallazgos, los autores sugieren que se considere que las variantes genéticas presentes en una población determinada en bajas frecuencias deberían considerarse potencialmente patogénicas en fenotipos leves con penetrancia incompleta, y que podrían ser contribuyentes más importantes al paisaje genético de lo que se pensaba hasta el momento.
Referencias
Bronwyn E. Grinton, Erandee Robertson, Liam G. Fearnley, Melanie Bahlo, Samuel F. Berkovic, Karen L. Oliver et al. A founder event causing a dominant childhood epilepsy survives 800 years through weak selective pressure. American Journal of Human Genetics (2022). DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2022.10.004
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