Una de las grandes luchas de la humanidad en el campo de la medicina, si no la más grande, es la lucha contra el cáncer. No es para menos: es la causa de en torno al 13% de las muertes que se producen en todo el mundo cada año. Por hablar en términos absolutos, en 2020 se llevó la vida de cerca de diez millones de personas, en cifras de la OMS.
Y aún así, desde que fue descrito por primera vez en el antiguo Egipto hacia el año 1.600 antes de Cristo hasta el día de hoy, no hemos sido capaces de encontrar una cura definitiva y estamos lejos de erradicarlo. Pero eso no significa que la ciencia no avance, y cada año la medicina logra encontrar terapias que alargan y salvan vidas o que alivian los sufrimientos de los pacientes.
Uno de estos avances ha venido recientemente del Hospital Doce de Octubre de Madrid, donde un equipo internacional trabaja, en colaboración con la compañía biofarmacéutica Leadartis, en un tratamiento con perspectivas muy prometedoras que frena el crecimiento de los tumores y, al mismo tiempo, evita la toxicidad de muchas de las terapias convencionales.
"Una nueva estrategia de inmunoterapia del cáncer"
Posiblemente, las terapias más conocidas contra el cáncer son la radioterapia, que emplea radiación nuclear para destruir células tumorales, y la quimioterapia, consistente en la aplicación de medicamentos citotóxicos con el mismo fin. Pero existe una tercera línea de tratamiento que se viene aplicando con frecuencia creciente desde la década de los noventa: la inmunoterapia. A grandes rasgos, esta estrategia consiste en ayudar de distintas formas al propio sistema inmune del paciente para que pueda detectar y destruir las células tumorales.
Una de las técnicas más empleadas consiste en usar anticuerpos. "Los anticuerpos son proteínas que fabrica el sistema inmunológico cuya función principal es protegernos contra los patógenos", explica a 20minutos Luis Álvarez Vallina, Jefe de la Unidad de Inmunoterapia del Cáncer del Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre y coordinador de este proyecto. "También tienen un papel muy importante en otras aplicaciones por su exquisita capacidad de reconocimiento", prosigue.
Esto es porque los anticuerpos son la 'herramienta' que el sistema inmunológico emplea para detectar y destruir las distintas amenazas que se le presentan. El mecanismo, a grosso modo, es que estas proteínas, de distintos tipos, se adhieren cada una a una sustancia específica, denominada antígeno, que está presente en el patógeno. Una vez unidos al antígeno, lo 'señalan' ante otros mecanismos del sistema inmune, como los fagocitos (células que literalmente se "tragan" al patógeno).
En base a ello, los científicos eventualmente encontraron el modo de fabricar anticuerpos artificiales, o monoclonales, que reconozcan patógenos concretos.
Y este es el punto de partida del proyecto que coordina Álvarez. "Buscamos una nueva estrategia de inmunoterapia del cáncer, porque sabemos que los tumores tienen la capacidad de evadir y 'esconderse' del sistema inmunológico", detalla.
"Queremos quitar el freno y pisar el acelerador"
Álvarez lo expresa así: "Muchos tumores van acumulando mutaciones, y estos cambios pueden ser reconocidos por el sistema inmunológico. Pero en muchas ocasiones, son capaces de ponerle 'frenos' expresando en su superficie algunas moléculas que bloquean su acción".
Y prosigue: "Algunos anticuerpos monoclonales tienen como misión acabar con estos frenos, y entonces el sistema inmunológico tiene la capacidad de descubrir y eliminar el tumor".
"Esto, por si sólo, es eficaz en un número relativamente bajo de pacientes, en torno a un 30% de pacientes. Nuestro objetivo es superar el 50%", afirma.
"Y, si una estrategia consiste en quitar 'frenos al sistema inmunológico, otra consiste en pisar el 'acelerador'".
En particular, el anticuerpo desarrollado por el equipo estimula la acción de los Linfocitos T, un tipo de ´células del sistema inmunológico. "Se vuelven más efectivos, más resistentes, con mayor capacidad de atacar células tumorales".
"Es decir, es un anticuerpo inmunoestimulador, una nueva generación de inmunoterapia basada en un concepto estructural diferente", concluye Álvarez.
Específicamente, y a diferencia de los anticuerpos 'normales' (inmunoglobulina) que son moléculas en forma de Y con dos dominios (los brazos de la Y) que reconocen el antígeno, en este caso se han eliminado las partes de la inmunoglobulina que son responsables de la toxicidad y se añaden más dominios. La molécula resultante tiene forma de estrella, con seis dominios, y se denomina 'trimerbody'. Así, puede reconocer la célula tumoral con tres de los dominios y la célula inmune con otros tres, logrando que el sistema inmunológico entre en contacto don la célula tumoral, lo que es necesario para que pueda acabar con ella.
"Creamos un ratón con un sistema inmunológico humano"
Para saber que este tratamiento es adecuado para su uso en humanos, expone Álvarez, se han empleado modelos animales: "usamos ratones inmunodeficientes a los que 'humanizamos' de forma parcial, introduciendo células del sistema inmunológico de donantes humanos, y así creamos un ratón con un sistema inmunológico humano".
"En ese contexto, introducimos células tumorales humanas y evaluamos la eficacia y la toxicidad del tratamiento".
"Y así, hemos comprobado que, en ratones con cáncer de colon, mama triple negativo y pulmón estos anticuerpos pueden inducir una respuesta antitumoral muy efectiva", continúa.
Álvarez explica que "muchos de los anticuerpos en uso clínico son anticuerpos humanizados", lo que significa que "se sustituyen aquellas partes de la molécula que puedan producir respuestas inmunológicas en el paciente, lo que hace que sean mejor tolerados".
"Ensamblamos las moléculas con técnicas estándar"
La fabricación de estos anticuerpos, dice Álvarez, "es un proceso complejo. Se ensambla la molécula utilizando complejas técnicas de biología molecular que son estándar en el laboratorio".
"Cuando se trabaja a nivel preclínico, lo que se hace es controlar que las moléculas se expresan correctamente y que tienen un comportamiento funcional favorable. A partir de ahí, se va produciendo en escalas cada vez mayores", prosigue el experto.
"Una vez que está humanizado y listo para el ensayo clínico, se tiene que producir en unas condiciones estandarizadas, por lo que lo tienen que hacer compañías especializadas. Esto se hace en unas células, en grandes fermentadores, que producen la proteína; esa proteína luego se purifica en condiciones muy estrictas", finaliza.
"Ha habido mucho interés en las terapias de inmunoestimulación"
Sobre la génesis de la idea que ha llevado hasta este punto, Álvarez explica que "las estrategias de inmunoestimulación habían funcionado muy bien en animales, pero dado que activan el sistema inmunológico, generan una cierta toxicidad. Por ello, ha habido mucho interés en desarrollar terapias diferentes de inmunoestimulación".
En respuesta, lo que ha hecho su equipo es, "a través de ese reformateado, con una estructura diferente" quedarse "con lo mejor de la terapia de inmunoestimulación y evitar la toxicidad" y, por tanto, "potenciar de forma muy intensa la capacidad de respuesta".
Además, el experto apunta que han comprobado que sus moléculas funcionan muy bien con los bloqueadores de los 'frenos' a los que antes hacía referencia. "Cuando combinas ambas", dice, "la tasa de respuesta se incrementa de forma muy significativa". Es decir, que estos anticuerpos pueden funcionar en monoterapia (por sí solos) como en estrategias de combinación con otras terapias.
"La eficacia depende del tipo de tumor"
Aún con todo, estos anticuerpos no serán necesariamente efectivos contra todo tipo de cáncer. Álvarez explica que "cada paciente es diferente, y cada tumor es diferente. Pueden ser tumores con una carga mutacional muy alta, con lo que el sistema inmunológico tiene mayor capacidad de reconocimiento".
"También hay tumores, sobre todo tumores sólidos, que son más inmunosupresores: crean un ambiente extraordinariamente hostil, de forma que, aunque los linfocitos llegan, no pueden actuar", añade.
"Están los tumores fríos y los tumores calientes. En los fríos, no hay infiltración por parte del sistema inmunológico; es decir, las células inmunes no llegan hasta ellos, por lo que tienen peor pronóstico. En cambio, en los calientes si hay infiltración y tienen mejor pronóstico", concluye.
Igualmente, el grado de desarrollo del tumor juega un papel, ya que "no todas las células del tumor son iguales, y algunas acumulan más mutaciones que otras: por lo general, cuanto más avanzado, más mutaciones acumula. Y puede ocurrir que el sistema inmunológico logre atacar y destruir la mayoría del tumor, pero un grupo de células escape. Así que va a depender de la capacidad del sistema inmunológico para, con la ayuda de los anticuerpos, , pueda reconocer y neutralizar las células tumorales", apunta.
"En España hemos sido consumidores de innovación"
El inmunólogo pone el acento en el origen español del anticuerpo y en el papel de la biofarmacéutica española Leadartis: "En España hemos sido consumidores de la innovación; hemos llevado a cabo muchos ensayos clínicos con moléculas que venían de fuera, a través de las grandes corporaciones que todos conocemos. Esta vez todo se ha hecho aquí", afirma.
Álvarez refuerza que, aunque aún queda trabajo que hacer ("todavía hay que pautar un ensayo clínico y quizás hacer algún estudio adicional en modelos de primate no humano"), "la terapia está ofreciendo respuestas muy importantes".
"Estoy absolutamente convencido de que, a través de la inmunología, se van a conseguir grandes avances en el campo de la medicina, no solamente en el campo del cáncer sino de otras patologías", concluye.
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