Un nuevo estudio publicado en la revista científica Biological Psychiatry ha aportado pruebas directas de la alteración de la liberación de serotonina en el cerebro de las personas con depresión.
Desde la década de 1960, los investigadores han postulado que la depresión mayor se deriva de alteraciones en el sistema neurotransmisor de la serotonina, pero las pruebas de esa idea, aunque abundantes, eran indirectas.
Una hipótesis cuestionada
De hecho, un reciente análisis exhaustivo de los estudios existentes concluyó que no había pruebas sólidas que apoyaran la "hipótesis de la serotonina". A raíz de ello, algunos especialistas han pedido que se reexamine la hipótesis.
La depresión es una de las enfermedades mentales y causas de discapacidad más comunes en todo el mundo. A pesar de la falta de pruebas directas de la alteración de la señalización de la serotonina en el cerebro deprimido, los medicamentos utilizados para tratar la depresión se dirigen en su gran mayoría al sistema de señalización de la serotonina para aumentar la serotonina extracelular, también conocida como 5-hidroxitriptamina (5-HT).
Sólo la mitad de los pacientes responden a los antidepresivos, y menos del 30 por ciento experimentan una remisión total. Una mejor comprensión de la dinámica de la 5-HT en la depresión podría ayudar a orientar terapias más eficaces.
Una técnica innovadora
"Nuestras ideas sobre el papel de la serotonina en la depresión han evolucionado mucho en la última década. Antes pensábamos que los cambios en la serotonina podían explicar la totalidad de la depresión. Cuando esta simple hipótesis dejó de tener sustento, algunos se inclinaron por descartar cualquier función de la serotonina en la depresión. El estudio proporciona un nuevo e importante apoyo para seguir explorando el papel de la serotonina en la depresión. Esto es particularmente oportuno, ya que los fármacos dirigidos a los receptores de serotonina, como los psicodélicos, están siendo explorados como nuevos tratamientos potenciales para los trastornos del estado de ánimo", ha comentado John Krystal, redactor jefe de Biological Psychiatry.
El estudio, realizado por Invicro, una organización mundial de investigación por contrato en imagen, en colaboración con investigadores del Imperial College de Londres, el King's College de Londres, la Universidad de Copenhague y la Universidad de Oxford, utilizó una novedosa técnica de imagen para observar directamente la magnitud de la serotonina liberada por las neuronas en respuesta a un desafío farmacológico.
En trabajos anteriores, estos investigadores fueron pioneros en el uso de la tomografía por emisión de positrones (PET) con el radioligando [11C]Cimbi-36 para detectar la liberación de serotonina. En este nuevo estudio, los investigadores aplicaron esta metodología para comparar la liberación de serotonina en 17 pacientes con depresión y 20 individuos sanos.
Entender la respuesta de los pacientes
"Este estudio utilizó un método nuevo y más directo para medir la serotonina en el cerebro humano vivo, y los resultados sugieren un funcionamiento (liberación) reducido de serotonina en la depresión. Este método de obtención de imágenes, en combinación con métodos similares para otros sistemas cerebrales, tiene el potencial de ayudarnos a comprender mejor las distintas respuestas al tratamiento -a veces limitadas o incluso inexistentes- que tienen las personas con depresión a la medicación antidepresiva", ha resaltado David Erritzoe, autor principal del trabajo.
Los participantes con depresión y los controles sanos se sometieron a una PET con [11C]Cimbi-36 para medir la disponibilidad de receptores 5-HT2A en la corteza frontal; los dos grupos no presentaban diferencias significativas al inicio del estudio.
A continuación, ambos grupos recibieron una dosis de d-anfetamina, un fármaco estimulante que aumenta la concentración de 5-HT fuera de las neuronas, donde interactúa con los receptores 5-HT2A y reduce la unión de [11C]Cimbi-36.
Capacidad disminuida en regiones clave
En una segunda sesión de exploración, a las tres horas, se utilizó [11C]Cimbi-36 para medir la disponibilidad de receptores 5-HT2A en la corteza frontal.
En una segunda sesión de exploración, tres horas después de la administración del fármaco, los participantes sanos de control presentaban una disponibilidad de receptores 5-HT2A significativamente reducida, lo que indicaba un aumento de los niveles de serotonina.
Los participantes con depresión, sin embargo, no mostraron una disminución significativa del potencial de unión, lo que sugiere que tenían una capacidad de liberación de serotonina disminuida en regiones cerebrales clave.
No hay relación entre la gravedad y el déficit de serotonina
El estudio no halló relación alguna entre la gravedad de la depresión y la magnitud de los déficits en la capacidad de liberación de serotonina. Cabe destacar que todos los pacientes estaban libres de medicación antidepresiva, y 11 de los 17 nunca habían recibido tratamiento antidepresivo, lo que indica que la baja capacidad de liberación de serotonina es una característica de la depresión más que un resultado del tratamiento antidepresivo.
Esta primera evaluación directa de los niveles de serotonina en el cerebro de individuos con depresión supone un gran paso adelante para acabar con las especulaciones que cuestionaban la implicación de la neurotransmisión serotoninérgica en la patología de la depresión.
La depresión es un trastorno polifacético que puede tener múltiples causas, y los diferentes subtipos pueden implicar múltiples sistemas neurotransmisores. Es poco probable que la disfunción serotoninérgica explique todas las características clínicas de este trastorno. No obstante, este estudio demuestra que los déficits serotoninérgicos están presentes en individuos deprimidos no medicados.
"Nuestro campo ha tardado más de 20 años en desarrollar un método que permita medir la liberación de serotonina en el cerebro humano vivo. Estoy muy satisfecho de que hayamos conseguido desarrollar este método y aplicarlo para aclarar este importante aspecto de la fisiopatología de la depresión. Espero que podamos utilizar esta técnica en el futuro para explorar los distintos síntomas de la depresión, así como los déficits serotoninérgicos que se encuentran en otras afecciones, como la enfermedad de Parkinson", ha remachado otro de los autores, Eugenii Rabiner.
Referencias
David Erritzoe, Beata R. Godlewska, Gaia Rizzo, Phillip J. Cowen, Gitte Knudsen, Eugenii A. Rabiner. Brain Serotonin release is reduced in patients with depression: A[11C]Cimbi-36 PET Study With A D-Amphetamine Challenge. Biological Psychiatry (2022). DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2022.10.012.
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