Pedro Pascal es Joel Miller 

Se trata del personaje principal del videojuego y de la adaptación en serie de HBO Max, interpretado por Pedro Pascal, conocido por sus anteriores trabajos en las series 'Narcos', 'The Mandalorian' y 'Juego de tronos'. Su personaje es un hombre reconvertido en un contrabandista, en pleno universo postapocalíptico, cuya misión es proteger a Ellie. 

Bella Ramsey es Ellie Williams

Coprotagonista de la serie y clave para la búsqueda de una posible cura, la actriz Bella Ramsey, de 19 años, interpreta al personaje, después de su debut en la pequeña pantalla como Lyanna Mormont en la serie 'Juego de tronos', posteriormente también aparecía en producciones como la serie 'La materia oscura'.

Gabriel Luna es Tommy Miller

Tras sus anteriores participaciones en las series 'True Detective', 'Agentes de S.H.I.E.L.D.' y 'Love, Death & Robots', y películas como 'Terminator: Destino oscuro', Gabriel Luna interpreta al hermano de Joel, distanciado de este tras su acercamiento a los luciérnagas. Un hombre cuyo paradero sigue Joel, después de su desaparición.  

Anna Torv es Tess Servopoulos

La actriz de 'Fringe (Al límite)', 'La ciudad secreta' y 'Mindhunter' aparece como la sacrificada Tess en 'The Last of Us', una mujer contrabandista en el Boston postcapolíptico e interés amoroso de Joel, que intentará que proteja por todos los medios a Ellie. 

Merle Dandridge es Marlene 

Voz original de Marlene en los videojuegos 'The Last of Us' y 'The Last of Us: Part II', que también trabajó en la franquicia 'Uncharted' y apareció en series como 'Hijos de la anarquía', 'The Flight Attendant' y 'Truth Be Told'. Su personaje en la serie de HBO Max es una de las supervivientes a la infección por Cordyceps y líder de los luciérnagas, un grupo revolucionario contra la opresión de los militares en las zonas de cuarentena.  

Lamar Johnson es Henry 

Lamar Johnson interpreta al superviviente de Hartford (Connecticut) y hermano mayor de Sam, con el que resulta muy estricto. El actor detrás del personaje es conocido por sus anteriores trabajos en las series 'The Next Step' y 'Your Honour', y en las películas 'X-Men: Fénix Oscura' y 'Brother'. 

Keivonn Woodard es Sam 

Hermano pequeño de Henry, quien nacía siete años después del brote de Cordyceps, por lo que cuenta con 13 años. Un joven interpretado por  Keivonn Woodard, en su primer papel relevante como actor.

Nico Parker es Sarah Miller 

Quizás el cambio físico más evidente respecto al personaje original de los videojuegos, pero que ha vuelto a enamorar por igual a los espectadores. Nico Parker interpreta a la hija de Joel caída en desgracia, después de debutar en el cine de la mano de Tim Burton en 'Dumbo' (2019) y aparecer también en el filme 'Reminiscencia' y la serie 'El tercer día'. 

Storm Reid es Riley Abel

La actriz de las series 'Euphoria' y 'Así nos ven', que también aparecía en las películas 'Un pliegue en el tiempo' y 'Missing', interpreta a la amiga de Ellie, contraria a los militares y cercana a los luciérnagas. Un personaje presentado en el cómic 'The Last of Us: American Dreams' y el videojuego 'The Last of Us: Left Behind', que es mencionado también en 'The Last of Us'. 

Murray Bartlett es Frank 

Después de triunfar en su papel como Armond en la serie 'The White Lotus', el actor Murray Bartlett interpreta a Frank en 'The Last of Us', el novio de Bill mencionado en los videojuegos, que toma una mayor relevancia en la serie de HBO Max. 

Nick Offerman es Bill 

El actor célebre por sus grandes interpretaciones en las series 'Parks and Recreation', 'Devs', 'Fargo', 'Pam & Tommy' o 'Ellas dan el golpe', entre muchas otras ficciones, interpreta en 'The Last of Us' al icónico Bill, novio de Frank y hombre obligado a forjar una alianza con Joel y Tess.Un hombre rudo, pero muy sentimental.