La preparatoria Seika era un lugar sólo para hombres, pero recientemente se ha convertido en un colegio mixto, contando con apenas 20% de mujeres, ante un 80% de hombres. Allí, Misaki Ayuzawa toma en sus manos el poder, para hacer sentir seguras a las chicas, convirtiéndose en la presidenta del consejo estudiantil.
Durante el periodo Sengoku, un medio demonio (hanyō) llamado InuYasha había robado la perla de Shikon con el objetivo de convertirse en un demonio completo (youkai). Sin embargo, su plan es frustrado por una sacerdotisa llamada Kikyō quien, utilizando sus últimas fuerzas, le dispara una flecha con sus poderes clavándolo en el árbol sagrado (Goshinboku), dejándolo paralizado y dormido por 50 años. Mientras que la sacerdotisa, antes de morir, pidió que su cuerpo fuera quemado junto con la joya.
Mei Tachibana, es una chica tranquila y modesta, tiene 16 años, pero ha gastado sus años de instituto sin hacer amistad o conseguir un novio debido a un incidente de niñez que le hizo llegar a pensar que aquella gente la traicionaría en cualquier momento. Cuando conoce al chico popular Yamato Kurosawa, quien se interesa en ella, comienza una relación que Mei comienza a diversificar y a hacer amistad con otras personas.
Itazura na Kiss cuenta la historia de amor de Kotoko Aihara y Naoki Irie, que comienza cuando Kotoko entrega una carta de amor a Naoki, quien la rechaza frente de todos sus compañeros, gracias a esto Kotoko decide olvidarse de él. Esa misma tarde, en un terremoto, la casa de Kotoko cae destruida. Al día siguiente el padre de Kotoko le comunica a esta que un gran amigo suyo los ha invitado a vivir a su casa, por tanto esa misma tarde se mudan, sin embargo Kotoko no esperaba que el amigo de su padre en realidad fuera el padre de Irie Naoki. Ahora que comienzan a vivir juntos se empiezan a desatar divertidas y románticas aventuras de estos dos jóvenes.
Desde pequeña, Hikari Hanazono entrenaba duro para convertirse en una poderosa luchadora libre, su esfuerzo le valió para ser la más fuerte de todas. Sin embargo, un día llegó a su casa un niño llamado Kei Takishima. Él venció rápidamente a Hikari, desde entonces la protagonista de la historia decide derrotar a ese hombre a cualquier costo yendo a su misma escuela.