Un nuevo descubrimiento ilumina el camino para desarrollar mejores medicamentos para tratar el Alzheimer

Un nuevo descubrimiento ilumina el camino para desarrollar mejores medicamentos para tratar el Alzheimer

Camino para desarrollar medicamentos para el Alzheimer
Camino para desarrollar medicamentos para el Alzheimer (BRANDON MARTIN / RICE UNIVERSITY)
  • La sonda, creada en la universidad houstoniano de Rice se ilumina cuando se une a un péptido beta amilide, sospechoso de causar Alzheimer.
  • Al iluminarse, cataliza la oxidación de la proteína de una forma que se podría evitar así la agregación en los cerebros de los pacientes

Una sonda creada en la Universidad de Rice, en Houston, Texas, Estados Unidos, que se ilumina cuando se une a un péptido beta amiloide mal plegado -sospechoso de causar la enfermedad de Alzheimer- ha identificado un sitio de unión específico en la proteína, lo que podría facilitar mejores medicamentos para tratar la enfermedad. Los autores descubrieron que cuando la sonda metálica se ilumina, cataliza la oxidación de la proteína de una forma que, a su juicio, podría evitar que se agregue en los cerebros de los pacientes.

El estudio realizado sobre largas fibrillas amiloides respalda simulaciones por ordenador de colegas de la Universidad de Miami, en Estados Unidos, que predijeron que el complejo metálico fotoluminiscente se adheriría al péptido amiloide cerca de una hendidura hidrofóbica (que evita el agua) que aparece en la superficie del agregado de fibrillas. Esa hendidura presenta un nuevo objetivo farmacológico.

Encontrar el sitio fue relativamente simple una vez que el laboratorio del químico de Rice Angel Martí usó sus complejos basados en renio para atacar las fibrillas. El complejo de cambio de luz brilla cuando coincide con luz ultravioleta, pero cuando se une a la fibrilla se vuelve más de cien veces más brillante y provoca la oxidación del péptido amiloide, como se detalla en un artículo publicado en la revista 'Chem'.

La agregación de beta amiloide se ha asociado a la aparición de Alzheimer"Es como caminar en la playa -pone como ejemplo Martí-. Se puede ver que alguien estaba allí antes que tú mirando las huellas en la arena. Aunque no podemos ver el complejo de renio, podemos encontrar la oxidación (huella) que produce en el péptido amiloide. Esa oxidación solo ocurre justo al lado del lugar donde se une.

La verdadera importancia de esta investigación es que nos permite ver con un alto grado de certeza dónde las moléculas pueden interactuar con fibrillas beta amiloides".

"Creemos que esta hendidura hidrófoba es un sitio de unión general (en la beta-amiloide) para las moléculas -agrega Martí-. Esto es importante porque la agregación beta amiloide se ha asociado con la aparición de la enfermedad de Alzheimer. Sabemos que la beta amiloide insoluble fibrilar es tóxica para los cultivos celulares.

Los oligómeros amiloide solubles que están hechos de varias unidades mal plegadas de beta amiloide también son tóxicos para las células, probablemente incluso más que los fibrilares".

"Existe un interés en encontrar medicamentos que alivien los efectos perjudiciales de los agregados beta amiloides. Pero para crear medicamentos para ellos, primero debemos saber cómo los medicamentos o las moléculas en general pueden unirse e interactuar con estas fibrillas, y esto no se conocía bien. Ahora tenemos una mejor idea de lo que necesitan las moléculas para interactuar con estas fibrillas", subraya

Una posible detección de los agregados tóxicos de péptidos

Cuando los péptidos amiloides se pliegan adecuadamente, esconden sus residuos hidrofóbicos mientras exponen sus residuos hidrofílicos (que atraen el agua). Eso hace que las proteínas sean solubles. Pero cuando la beta amiloide se pliega incorrectamente, deja dos residuos hidrófobos, conocidos como Valina 18 y Fenilalanina 20, expuestos para crear la hendidura hidrófoba.

"Es perfecto, porque entonces las moléculas con dominios hidrofóbicos son impulsadas a unirse allí -resume Martí-. Son compatibles con esta hendidura hidrófoba y se asocian con la fibrilla, formando una fuerte interacción". Si la oxidación resultante evita que las fibrillas se acumulen más en la sustancia pegajosa encontrada en los cerebros de los pacientes con Alzheimer, puede ser el comienzo de una estrategia útil para detener la agregación antes de que aparezcan los síntomas de la enfermedad.

"Es un sistema muy atractivo porque usa luz, que es un recurso barato. Si podemos modificar los complejos para que absorban la luz roja, que es transparente para el tejido, podríamos realizar estas modificaciones fotoquímicas en animales vivos y tal vez algún día en humanos", augura este experto, destacando que la activación mediante la luz permite a los investigadores tener un "control exquisito" de la oxidación.

"Nos imaginamos que algún día podremos prevenir los síntomas de Alzheimer apuntando a la beta amiloide de la misma forma en que tratamos el colesterol en las personas ahora para prevenir las enfermedades cardiovasculares", dice Martí. "Eso sería maravilloso", añade.

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