Nuevas pistas para deshacerse de la grasa visceral, causante de enfermedades cardiovasculares y cáncer

Un estudio pionero con ratones ofrece nuevas vías terapéuticas para reducir las reservas de grasa visceral, que se han asociado a enfermedades cardiovasculares y a múltiples tipos de cáncer, según publican los investigadores de la revista 'Nature'.

La obesidad se ha relacionado con nada menos que 13 tipos de cáncer, incluidos los dos más prevalentes (el de mama y el colorrectal), así como con las enfermedades cardiovasculares, que siguen siendo una de las principales causas de muerte en todo el mundo.

El tipo de obesidad más perjudicial es el causado por la acumulación excesiva de la llamada grasa "profunda". A diferencia de los depósitos de grasa situados directamente bajo la piel, los depósitos de grasa profunda, o "visceral", residen en el interior de nuestra cavidad abdominal, donde envuelven los órganos vitales.

En cantidades normales, la grasa visceral favorece varias funciones fundamentales, como la reproducción. Sin embargo, cuando es demasiado abundante, produce niveles poco saludables de proteínas y hormonas que afectan negativamente a los tejidos y órganos vecinos.

"El exceso de grasa visceral es muy peligroso y al mismo tiempo muy difícil de eliminar", explica Henrique Veiga-Fernandes, investigador principal y codirector del Programa de Investigación Champalimaud de Portugal. En este proyecto, nuestro equipo se propuso explorar los mecanismos que lo reducen de forma natural, con la esperanza de descubrir posibles aplicaciones clínicas".

La exploración del equipo resultó ser un éxito. Los resultados del estudio con ratones desvelaron el primer proceso neuroinmune conocido por el que las señales cerebrales instruyen la función inmunitaria en los depósitos de grasa visceral. Este descubrimiento ofrece varios enfoques novedosos para combatir la obesidad y las enfermedades relacionadas con ella.

La grasa visceral puede parecer una masa amarilla uniforme, pero en realidad es un tejido complejo y heterogéneo. Además de las células grasas, también contiene fibras nerviosas y muchos tipos de células diferentes, incluidas las inmunitarias. El equipo estaba especialmente interesado en un tipo de células inmunitarias llamadas ILC2 (células linfoides innatas de tipo 2).

"Las ILC2 son esenciales para diversas funciones inmunitarias en muchos tejidos y órganos, incluido el mantenimiento del bienestar general del tejido graso. Sin embargo, no sabíamos qué células controlan las ILC2 en la grasa visceral y qué mensajes moleculares utilizan para comunicarse", explica Ana Filipa Cardoso, primera autora del estudio.

Resultados anteriores del laboratorio revelaron que en el pulmón, el sistema nervioso controla directamente la actividad de las ILC2. El equipo esperaba encontrar un mecanismo similar aquí, pero en su lugar, descubrieron algo completamente diferente. "Las neuronas y las células inmunitarias no se comunicaban entre sí", recuerda Cardoso, "así que investigamos otros candidatos en el tejido, y finalmente dimos con un 'intermediario' bastante inesperado".

Sorprendentemente, el mediador fundamental de la comunicación neuroinmune en la grasa visceral se consideraba, hasta hace poco, un mero espectador. "Las células mesenquimales (MSC) han sido ampliamente ignoradas hasta hace una o dos décadas", apunta Veiga-Fernandes: "la opinión generalizada era que producían principalmente el andamiaje del tejido, sobre el que otras células harían el trabajo. Sin embargo, los científicos han descubierto desde entonces que las MSC desempeñan múltiples funciones activas esenciales".

Mediante una serie de complejos experimentos, los investigadores identificaron tanto la cadena de mando como los mensajes moleculares que se intercambian en todos los pasos. "Comienza con las señales neuronales hacia las MSC. A continuación, las MSC envían un mensaje a las ILC2, a las que éstas responden ordenando a las células adiposas que aumenten el ritmo de su metabolismo", resume Cardoso.

"Es como si las células neuronales y las inmunitarias no hablaran el mismo idioma y las MSC sirvieran de intérprete", añade Veiga-Fernandes. "Tomado dentro del contexto más amplio, tiene sentido. Las CMM constituyen el 'ecosistema' del tejido, por lo que están perfectamente situadas para ajustar la actividad de otras células".

Ahora que el equipo ha identificado el circuito local de quema de grasas, ha subido la escalera y se ha preguntado qué es lo que impulsa la actividad neuronal en los depósitos de grasa visceral.

"Las fibras nerviosas del interior de la grasa visceral pertenecen a lo que se denomina sistema nervioso periférico. Se encarga de varios procesos fisiológicos, como la regulación de la presión arterial", explica Cardoso. "Pero el sistema nervioso periférico no es el jefe. Está dirigido por el sistema nervioso central, al que pertenece el cerebro. Así que nos preguntamos a continuación: ¿Qué estructura cerebral está en la cima de la cadena de mando?".

El equipo identificó una región del hipotálamo (llamada PVH) como fuente. Esta estructura, situada cerca de la base del cerebro, es el centro de control de una serie de procesos que van desde el metabolismo hasta la reproducción, pasando por las funciones gastrointestinales y cardiovasculares.

"Este hallazgo es muy significativo", asegura Veiga-Fernandes. "Es el primer ejemplo claro de un circuito neuronal transversal que traduce la información cerebral en una función inmunitaria relacionada con la obesidad. También plantea muchas preguntas nuevas. Por ejemplo, ¿qué desencadena que el PVH emita la orden de 'quemar grasa'? ¿Se trata de algo relacionado con el comportamiento, como comer determinados alimentos o hacer ejercicio? ¿O depende de señales metabólicas internas? ¿O de ambas cosas? Es un lienzo en blanco: no sabemos qué es, y es tremendamente fascinante".

Según el equipo, estos resultados proporcionan varios enfoques potenciales para la manipulación de la quema de grasa visceral. "El eje de múltiples pasos que hemos identificado ofrece muchos puntos de acceso al metabolismo de la grasa visceral. Ahora podemos empezar a pensar en cómo utilizar estos nuevos conocimientos para combatir la obesidad visceral y, por tanto, reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares y cáncer", señala Cardoso.

Veiga Fernandes añade que estos trabajos ya están en marcha. "Esto es algo que estamos persiguiendo actualmente. No en el laboratorio, que sigue centrándose en cuestiones de investigación fundamental, sino en el contexto de una empresa emergente llamada LiMM Therapeutics que tiene su sede aquí, en el Centro Champalimaud para lo Desconocido".

"Lo más difícil en un proyecto como éste es que se trabaja realmente en la frontera. Esto ya no es inmunología, y tampoco es neurociencia. Tienes que dominar la tecnología, los métodos y los enfoques que son transversales o multidisciplinarios. Algunos ni siquiera existen y hay que desarrollarlos desde cero. Pero, al mismo tiempo, el reto conceptual es estimulante; nos estamos aventurando realmente en lo desconocido", concluye Veiga-Fernandes.