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Un nuevo fármaco convierte un gen del cáncer en una diana para el sistema inmune

Imagen de archivo de una científica en un laboratorio.
Imagen de archivo de una científica en un laboratorio.
Freepik

Una de las razones por las que resulta tan complicado eliminar el cáncer es porque es capaz de eludir de varias formas la acción del sistema inmune. Precisamente, una buena parte de la investigación reciente en terapias contra el cáncer se centra en buscar formas de dejar a los tumores sin esta habilidad.

El sistema inmune como arma

Ahora, un equipo de investigadores de la Unidad de California San Francisco ha desarrollado un fármaco que supera alguna de estas barreras y 'marca' las células del cáncer para que sean destruidas por el sistema inmune.

Esta nueva terapia, explican en un artículo publicado en la revista científica Cell Cancer, impulsa una versión mutada de la proteína KRAS a la superficie de las células cancerígenas, donde actúa como una diana. Posteriormente, una inmunoterapia impulsa el sistema inmune para que efectivamente elimine todas las células portadoras de esta señal.

El sistema se basa en el hecho de que las mutaciones de la proteína KRAS están presentes en un 25% de todos los tumores, lo que las convierte en unas de las mutaciones genéticas más comunes en el cáncer. Además, las mutaciones de KRAS ya son el objetivo del fármaco sotorasib, aprobado preliminarmente para su uso en el cáncer de pulmón, por lo que es posible combinar ambas estrategias.

Proteínas mutadas como diana

Normalmente, el sistema inmune reconoce las células foráneas por las proteínas inusuales que presentan en sus superficies. Esto es mucho más difícil de lograr con las células cancerígenas, para las que hay pocas proteínas únicas en su exterior. En su lugar, la mayoría de proteínas que diferencian las células tumorales de las células sanas se hallan en su interior, donde no son detectables por el sistema inmune.

Por esta misma razón, también es especialmente complicado desarrollar fármacos cuya diana sean estas proteínas. El sotorasib es un ejemplo de éxito, ya que se une a las versiones mutadas de la proteína KRAS, pero no funciona en todos los pacientes y además muchos tumores terminan por desarrollar resistencia al fármaco.

En cambio, el fármaco que han empleado estos autores, ARS1620, no sólo se une a la proteína KRAS mutada sino que también pone en alerta a la propia célula que la contiene, que reconoce el complejo ARS1620-KRAS como una molécula foránea y la impulsa hacia su superficie. Esto, a su vez, 'llama la atención' del sistema inmune.

Terapias combinadas

El proceso no termina ahí. El equipo de investigadores, gracias a lograr hacer emerger las proteínas KRAS mutadas, pudo escanear una librería de miles de millones de anticuerpos humanos para identificar aquellos que reconocen la diana KRAS. Uno de estos anticuerpos era capaz de unirse fuertemente al fármaco ARS1620 y al complejo ARS1620-KRAS.

Para utilizar este anticuerpo, fue preciso desarrollar una inmunoterapia a su alrededor, que atacase específicamente aquellas células con la mutación de KRAS y que hubieran sido tratadas con ARS1620, incluso aquellas que ya hubieran generado resistencia a este último fármaco.

Los resultados obtenidos hasta ahora son prometedores, pero lo cierto es que aún será necesario replicarlos en modelos animales y posteriormente en humanos antes de poder emplear esta estrategia clínicamente. Lo que destacan los autores, no obstante, es que estos mismos principios pueden emplearse para probar no sólo tratamientos de combinación en células cancerígenas con mutaciones KRAS, sino también combinaciones de otros tratamientos con inmunoterapias.

Referencias

Ziyang Zhang, Peter J. Rohweder, Chayanid Ongpipattanakul, Koli Basu, Markus Frederik Bohn, Eli J. Dugan, Veronica Steri, Bryon Hann, Kevan M. Shokat, Charles S. Craik. A covalent inhibitor if K-Ras(G12C) induces MHC class I presentation of haptenated peptide neoepitopes targetable by inmunotherapy. Cancer Cell (2022), DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.07.005

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