Consiguen evitar que las células T que combaten el cáncer se quemen antes de terminar el trabajo

Los investigadores del Instituto de Inmunología de La Jolla (LJI), en Estados Unidos, informan en nuevo estudio publicado en la revista 'Nature Immunology', que las células T, que combaten el cáncer, pueden diseñarse para eliminar tumores sin sucumbir al agotamiento.

Según explican los investigadores, luchar contra un tumor es un maratón, no un sprint y para las células T que combaten el cáncer la carrera a veces es demasiado larga y dejan de luchar. Los investigadores incluso tienen un nombre para este fenómeno: agotamiento de las células T.

"La idea es dar a las células un poco de armadura contra el programa de agotamiento", explica el profesor de LJI Patrick Hogan. "Las células pueden entrar en el tumor para hacer su trabajo, y luego pueden quedarse como células de memoria".

Esta investigación se basa en una colaboración de décadas entre Hogan y la profesora de LJI Anjana Rao. Su trabajo ha demostrado el papel clave de las proteínas llamadas factores de transcripción en la vía celular que desencadena el agotamiento de las células T.

Este trabajo es importante porque el agotamiento de las células T continúa afectando incluso a las inmunoterapias contra el cáncer más avanzadas.

Con las terapias CAR-T, por ejemplo, los investigadores toman células T de un paciente con cáncer y las "arman" alterando la expresión de genes que ayudan en la lucha contra el cáncer. Los investigadores producen más de estas células T especiales, que luego regresan al paciente. Las terapias CAR-T son diferentes de las inmunoterapias, que tienen como objetivo activar la población de células T existente del paciente.

Con ambos enfoques, el agotamiento de las células T asoma su fea cabeza. "Muchas personas han intentado usar terapias CAR-T para matar tumores sólidos, pero ha sido imposible porque las células T se agotan", dice el coautor del estudio Hyungseok Seo, exbecario postdoctoral en el Rao Lab que actualmente trabaja en Novartis.

El nuevo estudio aborda este problema dándole a las células T la capacidad de combatir el propio agotamiento. Para lograr esto, los investigadores examinaron las células T para descubrir qué factores de transcripción podrían impulsar el programa "efector" de las células T, un paso importante en la preparación de las células T para matar las células cancerosas.

Este proceso de selección llevó a los investigadores a BATF, un factor de transcripción que encontraron coopera con otro factor de transcripción llamado IRF4 para contrarrestar el programa de agotamiento de las células T.

En modelos de tumores de melanoma y carcinoma colorrectal de ratón, la alteración de las células T con CAR para que también sobreexpresen BATF condujo a la eliminación del tumor sin provocar el agotamiento de las células T. La terapia CAR-T funcionó contra los tumores sólidos. "BATF e IRF4 están cooperando para mejorar las células T", explica Seo.

Otras pruebas demostraron que, si bien el IRF4 es importante, no debería sobreexpresarse en el mismo grado que BATF. Para un efecto máximo, BATF se sobreexpresó alrededor de 20 veces más que en las células normales.

De una manera alentadora, algunas células T alteradas también se quedaron y se convirtieron en células T de memoria. Esto es importante porque el agotamiento de las células T a menudo evita que las células T generen una fuerte respuesta de memoria a los cánceres recurrentes.

"No solo aumentamos la capacidad de las células T para combatir el agotamiento, aumentamos la capacidad de las células para combatir los tumores", apunta el coautor del estudio, Edahí González-Avalos, estudiante de posgrado en el Rao Lab que dirigió la bioinformática análisis para el proyecto.

Hogan cree que la sobreexpresión de BATF podría ser un enfoque prometedor para mejorar las terapias CAR-T y para abordar algunos tipos de cáncer difíciles de tratar, como el carcinoma ductal pancreático. Estos tipos de cánceres se conocen como "inmunológicamente fríos" porque no provocan una fuerte respuesta anticancerígena del sistema inmunológico. Las células T no los combaten con fuerza.

Otros laboratorios han estado explorando formas de calentar estos tumores fríos para que atraigan a las células T. El equipo de LJI cree que una estrategia prometedora combinaría esos enfoques con factores de transcripción dirigidos a hacer que las células T sean a prueba de agotamiento.

"No necesitaríamos necesariamente un enfoque transgénico para hacer esto", dice Hogan. "Tal vez incluso una molécula de fármaco oral podría hacerlo, si supiera qué vías transcripcionales desea seguir".

Los investigadores enfatizan que BATF es solo uno de los muchos factores de transcripción que pueden resultar importantes de manipular para contrarrestar el agotamiento de las células T. "Vamos a seguir buscando respuestas", agrega González-Avalos.