Aliria Rosa Piedrahita de Villegas, colombiana fallecida en 2020 en Medellín, se convirtió hace cuatro años en la primera persona genéticamente resistente al alzhéimer de la que se tenía constancia y abrió una nueva puerta al estudio de la demencia más común del planeta. Ahora, los investigadores han localizado a un segundo individuo con esta inusual inmunidad a la enfermedad, que señala una vía molecular potencialmente útil para aumentar la resiliencia al deterioro cognitivo de esta patología.

Se trata de un hombre colombiano con una rara variante genética asociada a una mayor resistencia en el tiempo ante el alzhéimer autosómico dominante (ADAD), una forma hereditaria poco frecuente de la enfermedad y de inicio temprano. En contra de lo previsible, este individuo no mostró deterioro cognitivo hasta los 67 años, cuando lo habitual es que este tipo de patología comience a manifestarse a los 44, derive en demencia a los 49 y provoque la muerte del paciente a los 60 por complicaciones. 

El hombre, fallecido a los 74 años de una neumonía por aspiración (un cuadro respiratorio frecuente en personas con dificultad para tragar por una demencia), presentaba una mutación conocida como Paisa, en el gen PSEN1, que predispone a sufrir alzhéimer autosómico dominante. Sin embargo, una variante en el gen RELN, identificada y bautizada como COLBOS, lo ha protegido durante más de dos décadas de padecer alzhéimer.

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Esta variante COLBOS se encuentra en el gen RELN, encargado de codificar la proteína reelina, que tiene un papel fundamental en la regulación del desarrollo y la función de las células cerebrales. Los investigadores, de origen colombiano, estadounidense y alemán, han realizado este descubrimiento mientras estudiaban a una familia extendida de unas 6.000 personas en Colombia con la mutación Paisa, un grupo descubierto hace 30 años por Francisco Lopera, director del Grupo de Neurociencias de la Universidad de Antioquía y coautor del nuevo trabajo publicado en la revista Nature Medicine.

En cuanto a los efectos de esta mutación en el cerebro, el de este colombiano también ofreció sorpresas. Una de las características del alzhéimer es la aparición de placas del péptido beta amiloide, de las que el sujeto en cuestión presentaba la cantidad esperable o incluso más. Otra particularidad de esta enfermedad es la formación de ovillos de proteína tau y en esta ocasión la agregación de esta sustancia era limitada en algunas zonas, en concreto, en la corteza entorrinal (una región afectada en las primeras fases clínicas de esta patología).

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Ante estos resultados, tras el análisis de 1.200 personas de esas 6.000 con Paisa, los investigadores sugieren que la variante COLBOS puede ser eficaz para reducir la agregación de proteína tau y la consiguiente formación de ovillos. No obstante, no pueden descartar otros factores, incluidas variantes genéticas adicionales, hayan contribuido a la resistencia del paciente ante los síntomas. 

Aliria Rosa Piedrahita de Villegas

El equipo del doctor Lopera ha comparado el caso de este hombre con el de Aliria Rosa Piedrahita de Villegas, una mujer colombiana identificada en 2019 que desarrolló alzhéimer 30 años más tarde de lo previsible, a los 70. En su caso, la mutación que a protegió durante ese tiempo de enfermar se encontraba en el gen que codifica la apolipoproteína E (APOE), denominada Christchurch.

Esta paciente, pese a presentar elevados depósitos de péptido beta amiloide en todo el cerebro, varias regiones tenían pocos o ningún ovillo de proteína tau, de acuerdo con un comunicado de la Universidad de Antioquía. Esto llevó a los investigadores a pensar en APOE como una posible "diana terapéutica" contra la enfermedad, es decir, una molécula sobre la que un fármaco actúa.

La naturaleza hizo un experimento excepcional con estos dos sujetos: los dotó a ambos de un gen de causalidad del alzhéimer y, al mismo tiempo, de otro gen que los protegió de los síntomas de la enfermedad por más de dos décadas

"La naturaleza hizo un experimento excepcional con estos dos sujetos: los dotó a ambos de un gen de causalidad del alzhéimer y, al mismo tiempo, de otro gen que los protegió de los síntomas de la enfermedad por más de dos décadas. Por lo tanto, la solución es copiarla desarrollando terapias génicas o farmacológicas que imiten el mecanismo de acción de las variantes genéticas protectoras en sujetos en riesgo de sufrir la enfermedad", apunta Lopera.