Entrevista

La científica valenciana que 'caza' bacterias resistentes con fagos: "La mayoría de los virus son buenos"

Pilar Domingo, investigadora en el Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (I2SysBio).
Pilar Domingo-Calap, investigadora en el Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (I2SysBio).
UV-CSIC

Los antibióticos siguen funcionando con muchas bacterias, pero hay que tomarlos bien, sin abusar y siguiendo las indicaciones médicas. Sin embargo, la resistencia desarrollada por su uso abusivo ha sido calificada como una "pandemia silenciosa". En 2019 causó 1,27 de muertes en todo el mundo y para 2050 se espera que esta cifra aumente a 10 millones. Según las cifras del Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades (ECDC), 35.000 personas mueren al año en Europa por la resistencia a los antibióticos. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ya lo sitúa como una de las diez principales amenazas para la salud pública de la humanidad. 

De todo ello se hablará este viernes en el Ministerio de Sanidad con motivo de la celebración del Día Europeo para el Uso Prudente de los Antibióticos. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps), como coordinadora del Plan Nacional de Resistencia a los Antibióticos (PRAN), ha organizado una charla en la que participa la investigadora Pilar Domingo-Calap, del Instituto de Biología Integrativa de Sistemas I2SysBio, que es un centro mixto de la Universitat de València y el CSIC que investiga la terapia de fagos como alternativa a la resistencia a los antibióticos. Tienen ya varios disponibles para tratar a pacientes y están tramitando su autorización con las agencias.

La regularización de esta alternativa terapéutica para las infecciones por bacterias multirresistentes es "difícil" por la naturaleza en sí de los virus, organismos que mutan dentro de nuestro organismo. Sin embargo, las agencias reguladoras (de Europa y de EE UU) están trabajando en ello. Las bacterias resistentes "están en cualquier sitio" y todos nos podemos infectar, advierte. "A día de hoy, no hay nada que podamos utilizar" contra ellas, "salvo nuevas terapias, y una de ellas son los fagos", afirma Domingo-Calap, que atiende a 20minutos dos días antes de compartir su trabajo en la ponencia organizada por la Aemps. 

¿Estamos a tiempo de prevenir esta "pandemia silenciosa" o ya está todo perdido?Soy optimista y nunca pienso que está todo perdido. Es una realidad que las bacterias resistentes están matando a muchísima gente. Es una pandemia silenciosa. Un estudio publicado en The Lancet indica que en 2019 murieron 1,27 millones de personas en todo el mundo por bacterias resistentes que, hasta ahora, se trataban con antibióticos comunes y ahora no funcionan, no existen tratamientos. Si seguimos así, se estima que para 2050 va a haber más muertes por bacterias resistentes que por cáncer. Tenemos que atajar el problema ya y tenemos que invertir para desarrollar alternativas a corto y medio plazo. Creo que todavía estamos a tiempo.

"Se estima que para 2050 habrá más muertes por bacterias resistentes que por cáncer"

¿Cuáles son los peligros de la resistencia a los antibióticos?El problema principal es que lo que antes era una infección por bacteria que se eliminaba con antibióticos -cualquiera, incluso una tópica-, ahora puede producir graves efectos e incluso la muerte. 

Los fagos que usted investiga son una alternativa a la resistencia bacteriana. ¿Qué son y cómo funcionan?Los fagos o bacteriófagos son virus de bacterias. Están presentes en cualquier ambiente, en todas partes: agua, aire, suelo... Existen bacterias buenas, por ejemplo, las que están en nuestro intestino y nos ayudan con la digestión. Todas tienen la posibilidad de que existan virus que sean capaces de matarlas o controlarlas. De hecho, nosotros en nuestro cuerpo también tenemos estos virus, que son buenos, y controlan esa población de bacterias y nos ayudan a mantener nuestra microbiota. Se estima que hay diez veces más virus que bacterias, por lo que podemos intentar hacer uso de estos virus. Tenemos la noción de que los virus son malos y causan enfermedades, pero la mayoría son buenos. Tenemos que encontrar el virus concreto que vaya de forma específica a luchar contra la bacteria de interés y la mate. Son virus que funcionan como herramienta terapéutica.

¿Son eficaces contra todas las bacterias resistentes o solo contra algunas?Los fagos son muy específicos y hay que buscar el que mata cada bacteria. Habrá fagos que sean capaces de matar solamente la bacteria de una persona y otros que sean capaces de matar bacterias de muchas personas. Depende del espectro de acción. Pero la dificultad no es si la bacteria es resistente o no, sino que el fago encuentre la bacteria de interés, la pueda reconocer y la mate. Los investigadores buscamos encontrar fagos que sean capaces de reconocer sobre todo las bacterias multirresistentes, que son las que no tienen tratamiento y por eso se usan virus terapéuticos como tratamiento compasivo. Hay virus para todas las bacterias, pero hay que encontrarlos.

Domingo-Calap, con el equipo al completo del Laboratorio de Virología Ambiental y Biomédica de la Universitat de València-CSIC.
Domingo-Calap, con el equipo al completo del Laboratorio de Virología Ambiental y Biomédica de la Universitat de València y el CSIC.
UV-CSIC

¿Hay fagos que combaten también las bacterias ESKAPE [el grupo con las seis especies de microbios resistentes más peligrosas y que han adquirido resistencia a un elevado número de antibióticos, según la OMS]?Sí. La mayoría nos focalizamos sobre todo en este grupo, que son las que causan mayor interés. No obstante, hay otras que no están dentro del grupo ESKAPE pero también son importantes, por ejemplo, en personas con fibrosis quística o inmunocomprometidas. 

¿Los fagos se han utilizado alguna vez en medicina o son nuevos?Se descubrieron hace más de cien años y desde entonces se han estado utilizando. Pero desde que se descubrieron los antibióticos, que eran de amplio espectro, y en plena II Guerra Mundial con un aumento de las infecciones, urgía emplear tratamientos de amplio espectro como los antibióticos, que han salvado, siguen y seguirán salvando muchas vidas. Lo que pasa es que para ciertas bacterias -bastantes ya-, que son multirresistentes, requerimos alternativas terapéuticas y es ahí donde estamos volviendo a los fagos. El problema es que los fagos nunca se han utilizado para hacer ensayos clínicos regulados y ahora tenemos que volver a empezar de cero, es decir, con casos compasivos muy precisos, pero la idea es que se pueda llegar a emplear de forma rutinaria en hospitales.

¿Cree que podrían llegar a ser tratamientos de amplio espectro?Intentamos tanto buscar el mejor virus para cada persona como trabajar en la prevención. Por ejemplo, utilizando los fagos para crear productos de desinfección para prevenir y reducir las infecciones con las bacterias que se sabe que están circulando. 

"Intentamos buscar el mejor virus para cada persona y también trabajar la prevención"

¿Para qué tipo de patologías se utilizan?Cualquier infección causada por una bacteria y que no tenga tratamiento es un caso idóneo para buscar fagos. La mayoría de casos son personas con fibrosis quística, pero también se han utilizado, por ejemplo, en [complicaciones con] prótesis o enfermedades del tracto urinario.

¿Se tarda mucho en identificar un fago que case con la bacteria en cuestión?Si hay que buscar el fago de cero, sí, porque hay que aislarlo, caracterizarlo, comprobar que es seguro (que a nivel genómico es adecuado y no se va a integrar en el genoma de la bacteria y no va a generar más problemas de los que debería). En esos casos, trabajamos con pacientes con infecciones crónicas porque, de lo contrario, no da tiempo. A veces, entre laboratorios de otros países también compartimos fagos. 

Entonces, si hay que empezar de cero, estamos hablando de un año, seis meses...A veces menos, depende de la bacteria. Para algunas como E.coli o Klebsiella, que son del grupo ESKAPE, encontramos en cualquier sitio, y para otras es mucho más complicado. Lo primero es encontrarlo. También existe la opción de mejorar de forma dirigida en el laboratorio la evolución de un virus para que mate la bacteria que queremos eliminar, pero eso lleva más tiempo.

¿Es fácil trasladar un fago de un laboratorio a otro?Intentamos usar fagos que sean muy estables a temperatura ambiente, también para que los pacientes se puedan llevar sus dosis a sus casas.

"Están en todos los ecosistemas y te puedes contagiar en cualquier sitio, por eso hay que lavarse mucho las manos"

¿Dónde hay mayor riesgo de infección con una bacteria resistente?Están en cualquier sitio. Pasan por todos los ecosistemas (de ahí la importancia de una visión global de la salud) y te puedes contagiar en cualquier sitio. Por desgracia, en ambientes hospitalarios, donde hay personas de mayor riesgo, las bacterias multirresistentes suelen crecer formando lo que se llama 'biofilms' o 'biopelículas', que son muy difíciles de eliminar de las superficies y esto convierte a los hospitales en un ambiente idóneo para que la gente se pueda infectar. Pero te puede pasar en cualquier sitio y por eso hay que lavarse mucho las manos.

¿Hay personas más vulnerables a las bacterias multirresistentes o todos somos igual de vulnerables?Todos nos podemos infectar, pero las personas inmunodeprimidas tienen más probabilidades de generar enfermedad. En las UCI, por ejemplo, muchas personas no fallecen por la enfermedad causante del ingreso sino por una infección secundaria, muchas veces por bacterias resistentes. Eso lleva a administrarle tratamiento preventivo, lo cual fomenta las resistencias... Es la pescadilla que se muerde la cola.

¿Cómo se financia su proyecto de investigación?De proyectos a nivel nacional, pero el problema es la financiación para poder producir viales para que el tratamiento pueda llegar al paciente y, sobre todo, la contratación de personal. Ahora mismo estamos financiándonos a través de un convenio con la Federación Española de Fibrosis Quística, que dura un año, y con la que hemos creado una campaña de captación de fondos llamada 'Adopta un fago' en la que se enmarcan también eventos como 'Fagofest', un concierto totalmente benéfico que se celebrará el próximo 2 de diciembre.

¿Me podría poner un ejemplo de caso curado con fagoterapia?En EE UU hay muchos, sobre todo adolescentes con fibrosis quística que no han podido someterse a un trasplante por sufrir una infección y, tras tratarse con fagos, han podido recuperarse y acceder al mismo. También hay casos con personas con prótesis que se han salvado. Cada vez hay más casos y también más conciencia, también por parte de los médicos. Lo bueno de los fagos es que se pueden usar en combinación con los antibióticos, generando una sinergia que les hace funcionar mejor juntos. El fago es capaz de volver a hacer sensible a la bacteria a los antibióticos.

¿Tiene datos del uso compasivo de fagos en España?Que yo sepa se han usado dos veces y han sido fagos producidos fuera de España. No hay información pública y no sé exactamente cuándo se usaron.

¿Por qué cree que no se realizan más ensayos clínicos?Es muy difícil de regular. En nuestro laboratorio tenemos ya varios fagos disponibles para tratar a pacientes y estamos rellenando toda la documentación necesaria para las agencias [reguladoras de medicamentos] para poder usarlos como compasivo. Los propios hospitales no saben qué hacer porque nunca los han utilizado. Nosotros mismos los estamos produciendo y eso conlleva realizar informes muy largos para las agencias y todo eso ocupa mucho tiempo. Por eso, ahora mismo, se emplea con infecciones persistentes. Confío en que, poco a poco, conforme nos acepten como laboratorio de producción de virus terapéuticos, los siguientes casos sean más fáciles.

"Tenemos ya varios fagos disponibles y estamos rellenando toda la documentación necesaria para las agencias"

¿Por qué no está regulado su uso en Europa? Regulado no lo está ni por la EMA ni la FDA americana, pero me consta que están en ello, pero es que es un producto difícil de regular. Un antibiótico es una molécula estable y tiene una farmacodinámica clara, pero los fagos son virus que se replican y son autodosis, con un receptor concreto. Pero es verdad los virus están ahí, los cogemos del ambiente y los volvemos a devolver al ambiente. Constantemente, respiramos y comemos virus. No estamos haciendo nada que no exista en la naturaleza. En el momento que el virus administrado no encuentra la bacteria, al final se degrada y muere. No hay otro efecto.

¿Dónde sí están regulados y se emplean?En los países de la antigua URSS, en Polonia y, sobre todo, en Georgia, que tiene el Instituto de Bacteriófagos Eliava. Como no tuvieron acceso directo a los antibióticos (por la II Guerra Mundial y luego la Guerra Fría), siguieron utilizando los fagos. El problema es que ellos no siguen la normativa que se exige en Europa o EE UU para el uso de medicamentos y no hay datos suyos que podamos utilizar, tenemos que hacer nuestros ensayos clínicos.

Pilar Domingo-Calap, investigadora en el Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (I2SysBio).

Pilar Domingo-Calap

  • Valencia, 9 de octubre de 1984
Pilar Domingo-Calap es doctora en Biología por la Universitat de València (2012). Actualmente dirige el grupo de Virología Ambiental y Biomédica en el Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (Universitat de València-CSIC). Lidera más de 10 proyectos de investigación nacionales a internacionales y ha publicado más de 50 artículos científicos en virología. Además de la investigación básica, se dedica a la transferencia de conocimiento y a la divulgación científica.
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