"Estos resultados constituyen un primer paso para entender el superenrollamiento como un importante regulador del genoma y no solo como un problema asociado al metabolismo del ADN", declara Cortés.

Según los autores de este trabajo, esta regulación se da fundamentalmente sobre unos genes concretos, que son aquellos que se inducen muy rápidamente, del orden de cientos de veces en minutos, como los genes que responden a estrés, señales de proliferación celular, hormonas o aquellos que participan en la estimulación neuronal.

Las topoisomerasas son proteínas que actúan sobre el ADN relajando este estrés topológico mediante la eliminación tanto de un exceso (superenrollamiento positivo) como un defecto (superenrollamiento negativo) en el número de vueltas de la doble hélice respecto a su estructura normal relajada.

Los investigadores demuestran en este estudio que la topoisomerasa TOP2A elimina el superenrollamiento negativo en los promotores de los genes, y por lo tanto causa un aumento en el número de vueltas de las hebras de ADN en estas regiones. Esto dificulta la apertura de la doble hélice, lo que impide el avance de la ARN polimerasa y la deja preparada para disparar rápidamente la activación génica cuando la célula lo necesita.

"Las topoisomerasas se consideran facilitadoras de la activación génica, aunque nosotros aquí demostramos que la topoisomerasa TOP2A actúa en las regiones promotoras de genes como c-FOS [regulador de la proliferación celular] para mantenerlos reprimidos, pero creando un contexto topológico particular que hace que se puedan activar rápidamente para poder dar una respuesta inmediata a estímulos", apunta Cortés.

Los investigadores adelantan también la posibilidad de otras funciones del superenrollamiento del ADN, como facilitar una conformación tridimensional del genoma que favorezca interacciones entre elementos reguladores para la expresión génica.

Esta nueva forma de regulación genómica a través del superenrollamiento pone en relieve su posible implicación en procesos fundamentales para el funcionamiento de la célula, y que requieren cambios profundos en los programas de expresión génica, como son la diferenciación o la reprogramación celular, así como en la transformación y la progresión tumorales.

"El trabajo abre, además, la vía de emplear inhibidores de topoisomerasas para modular estos procesos y respuestas celulares, y quizás incluso como posibles terapias antitumorales", concluye Cortés.

El trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, la Junta de Andalucía, el Consejo Europeo de Investigación y la Asociación Española Contra el Cáncer.