Si la primera temporada estuvo centrada en una gran epidemia de peste en la ciudad de Sevilla, esta segunda entrega se situará cinco años después de la última gran epidemia. Sevilla ha conseguido reponerse, mantiene el monopolio del comercio con las Indias y su prosperidad va en aumento.

Pero el gobierno no es capaz de alimentar a los habitantes de la ciudad, y con el auge del descontento social nace La Garduña, el crimen organizado, que ha tomado el control de la ciudad. Ésta será la peste de la segunda temporada: el gremio de los ladrones, el hampa, el gobierno en la sombra.

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Esta nueva entrega constará de seis episodios de 45 minutos de duración. Los dos primeros episodios han sido dirigidos por Alberto Rodríguez, y los cuatro restantes, por David Ulloa.

Según cuenta Rafael Cobos: "En la primera temporada nos adentramos en el universo de La Peste a través de la mirada de Mateo, casi un héroe renacentista, y la Sevilla que descubrimos en la serie la vimos a través de los ojos de un melancólico".

Pero durante esta nueva entrega, "Mateo está curado, ha conocido el Nuevo Mundo y es un aventurero". El personaje "ha recuperado las ganas de vivir", y de su mano, "descubriremos de su mano una Sevilla más luminosa, aunque igual o más corrupta, donde la mafia, controlada por La Garduña nos permite añadir a la serie más acción, hacerla coral".