Cada capítulo de 'Mi vida con 300 kilos' sigue un año en la vida de una persona con obesidad mórbida mientras trata de reducir su peso a niveles saludables, generalmente con la ayuda de un bypass gástrico. Los espectadores participan de la lucha y logros de estas personas decididas a recuperar la salud.
Entre los viejos conocidos del programa que también volverán a las pantallas está Joe, un hombre que inició su cruzada contra el peso con más de 320 kilos y que ahora está enamorado y pensando en casarse. En otra de las entregas, reaparecerá Christina, una joven que ha perdido más de 230 kilos, para comprobar que su salud se encuentra de nuevo en peligro debido a su obsesión por seguir perdiendo peso descontroladamente. "Hay muchas cosas que quiero hacer. Mi motivación es no volver a estar como antes. Quiero viajar, ir a la universidad y vivir la vida. No quiero estar en cerrada en un cuarto, como he estado durante cuatro años" explica la protagonista.
El programa también regresará a la casa de Ángel que, a pesar de haber perdido más de 170 kilos, no se encuentra todo lo bien que debería: un dolor paralizante en su rodilla amenaza todo por lo que ha trabajado y le está impidiendo recuperar su vida normal una vez superadas las complicaciones de la cirugía.
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