La sexta temporada retoma la historia seis meses más tarde de donde se quedó la quinta, con Hannah (Dunham) disfrutando de un nuevo éxito como escritora después de su colaboración con 'The Month', lo que supone un trabajo que podría cambiar de forma significativa el curso de su vida.

Marnie (Allison Williams), que ahora tiene una relación con Ray (Alex Karpovsky), trata de mantener su independencia después de divorciarse de Desi, pero su tendencia a encerrarse en sí misma amenaza con hacer insostenible su relación actual. También son pareja Jessa y Adam (Jemima Kirke y Adam Driver), y deciden embarcarse juntos en un proyecto creativo que da rienda suelta a sus pasiones, pero podría convertirse en una fuente de conflicto.

Mientras, Shoshanna (Zosia Mamet) ha encontrado el camino correcto en su carrera profesional con su trabajo en una agencia de marketing, pero en lo personal comienza a darse cuenta de que sus amistades la limitan. Es el momento de cerrar capítulos y abrir otros con estos 10 episodios finales de Girls a la par que estas cuatro amigas en su intento de convertirse en las mujeres que siempre soñaron, a pesar de que a veces la vida se interpone en su camino.

Lena Dunham, Allison Williams, Jemima Kirke, Zosia Mamet, Alex Karpovsky, Adam Driver, Andrew Rannells y Ebon Moss-Bachrach encabezan un reparto que en esta última entrega volverá a contar con actores invitados como Peter Scolari y Becky Ann Baker, en el papel de los padres de Hannah; Rita Wilson, como la madre de Marnie; Jon Glaser, en la piel de Laird, Colin Quinn como Hermie y Corey Stoll como Dill. Entre las estrellas invitadas de estos últimos episodios destacan Riz Ahmed (The Night Of), Matthew Rhys (The Americans) y Tracey Ullman (Tracey Ullman's Show).

El pasado año, Girls cosechó un Emmy al mejor actor invitado de comedia, para Peter Scolari, y en 2012 fue reconocida con el Emmy a mejor reparto de comedia, unos premios en los que ha sumado hasta 15 nominaciones hasta la fecha. En 2013, la serie se alzó con dos Globos de Oro: mejor comedia y mejor actriz de comedia para Lena Dunham.