La serie arranca cuando un avión comercial desaparece inexplicablemente durante un vuelo transoceánico, y todavía de forma más inverosímil, reaparece cinco años más tarde. Sin embargo, para todos los pasajeros del vuelo, esos cinco años no han existido. Pero sí para sus familiares, que han envejecido ese tiempo y han tratando de rehacer sus vidas mientras superaban la pérdida de sus seres queridos.

Manifest combina el misterio y drama. Está centrada en la fracturada familia Stone. Durante el inexplicable suceso, en el avión viajaban Michaela, una torturada oficial de policía a punto de comprometerse con su novio; su hermano Ben, un padrazo obsesionado con mantenerlo todo bajo control; y Cal, el hijo de 10 años de Ben, diagnosticado con una enfermedad terminal y con una esperanza de vida de unos meses.

Cuando el avión aterrizan cinco años después (aunque para ellos sólo han pasado cinco horas), se encuentran con Jared Vasquez, el novio de Michaela, que ha rehecho su vida casándose con otra persona; Grace Stone, la esposa de Ben, que trata de asimilar el milagro que supone el regreso de su familia, y Olive, la hermana gemela de Cal, que ahora tiene cinco años más que él, pero al que todavía está unida.

Según el misterio se va revelando a través de los ojos de los pasajeros y la tripulación, todos tratando de recomponer sus interrumpidas vidas, el gobierno investiga las razones de esta anomalía, tratando de encontrar respuestas a las preguntas de qué pudo haber ocurrido con el avión y también con sus pasajeros y por qué.

Encabezan el reparto de Manifest Melissa Roxburgh (Star Trek: Beyond), Josh Dallas (Thor), Athena Karkanis (Saw), J.R. Ramirez (Power), Luna Blaise (Fresh Off The Boat), Jack Messina y Parveen Kaur (The Strain). Junto a Zameckis, tambiéne ejercen como productores Jeff Rake y Jack Rapke.